Aktuelle Kleintiermodelle für Glioblastome (GB) für die kraniale Strahlentherapie (RT) verwenden einfache Einzelstrahltechnologien, die sich von den fortschrittlichen konformen bildgeführten Bestrahlungstechniken unterscheiden, die in der klinischen Praxis verwendet werden. Diese technologische Diskrepanz stellt einen großen Nachteil für die Entwicklung neuer Therapieansätze dar. Daher haben wir mit der Small Animal Radiation Research Platform (SARRP) ein F98-GB-Rattenmodell mit Magnetresonanztomographie (MRT)-geführter dreidimensionaler (3D)-konformer Lichtbogen-RT etabliert. Zehn Fischer-Ratten wurden mit F98-Tumorzellen inokuliert. Als der Tumor auf T27-gewichteten MR-Bildern ein Volumen von etwa 3 mm(2) erreichte, wurden die Tiere randomisiert einer Behandlungsgruppe (n = 5) zugeteilt, die RT und gleichzeitig Temozolomid erhielt, und einer Scheingruppe (n = 5), die die Kontrolle erhielt Injektionen. Bei den behandelten Tieren wurden kontrastverstärkte T1-gewichtete MR-Bilder aufgenommen, gefolgt von einer Kegelstrahl-Computertomographie (CBCT) auf dem SARRP-System. Beide Scans wurden gemeinsam registriert; MRI wurde verwendet, um das Ziel zu definieren, während CBCT zur Berechnung eines Dosisplans verwendet wurde (20 Gy, drei nicht koplanare Bogenstrahlen, 3 × 3 mm Kollimator). Die Tumorvolumina wurden auf kontrastverstärkten T1-gewichteten MR-Bildern der Nachsorge ausgewertet. Es wurde eine Überprüfung der Behandlungsgenauigkeit mit der immunhistochemischen γH2AX-Färbung durchgeführt. Tumore in den Kontrolltieren zeigten während der Nachbeobachtung eine schnelle Proliferation, die fast die gesamte rechte zerebrale Hemisphäre am Tag 12–15 umfasste. Behandelte Tiere zeigten 2 bis 9 Tage nach RT kein signifikantes Tumorwachstum. Die γH2AX-Ergebnisse bestätigten die Genauigkeit der Dosisabgabe. Dieses Modell, das dem Ansatz in der Klinik ziemlich ähnlich ist, gilt für die kombinierte RT und Chemotherapie von GB bei Ratten.
Bolcaen J., Descamps B., Deblaere K., Boterberg T., Hallaert G., Van den Broecke C., Decrock E., Vral A., Leybaert L., Vanhove C., Goethals I.
Papier herunterladen
Listeria monocytogenes dämpft die DNA Damage Response.
Die DNA Damage Response (DDR) ist ein wesentlicher Signalweg, der DNA-Läsionen erkennt, die ständig bei endogenen oder exogenen Angriffen auftreten, und die genetische Integrität aufrechterhält. Eine Infektion durch ein eindringendes Pathogen ist ein solcher Angriff, aber wie Bakterien die zelluläre DDR beeinflussen, ist kaum dokumentiert. Hier berichten wir, dass eine Infektion mit Listeria monocytogenes Wirts-DNA-Brüche induziert. Auffallend ist, dass die Signaturreaktion auf diese Pausen nur mäßig aktiviert wird. Wir decken die Rolle des Listerientoxins Listeriolysin O (LLO) bei der Blockierung der Signalantwort auf DNA-Brüche durch Abbau des Sensors Mre11 auf. Das Ausschalten oder Inaktivieren von Proteinen, die an der DDR beteiligt sind, fördert die bakterielle Replikation, was die Bedeutung dieses Mechanismus für die Infektionskontrolle zeigt. Zusammen zeigen unsere Daten, dass die bakterielle Dämpfung des DDR entscheidend für eine erfolgreiche Listerieninfektion ist.
Ascel Samba-Louaka, Jorge M. Pereira, Marie-Anne Nahori, Veronique Villiers, Ludovic Deriano, Mélanie A. Hamon und Pascale Cossart
Papier herunterladen
Ernährungs- und geschlechtsspezifische Faktoren regulieren die hypothalamische Neurogenese bei jungen erwachsenen Mäusen.
Der Hypothalamus ist der zentrale Regulator einer Vielzahl homöostatischer und instinktiver physiologischer Prozesse, wie etwa des Schlaf-Wach-Rhythmus, der Nahrungsaufnahme und sexuell dimorphen Verhaltens. Diese Verhaltensweisen können durch verschiedene Umwelt- und physiologische Hinweise verändert werden, obwohl die molekularen und zellulären Mechanismen, die diese Effekte vermitteln, noch kaum verstanden sind. Kürzlich wurde deutlich, dass sowohl der jugendliche als auch der erwachsene Hypothalamus eine fortlaufende Neurogenese aufweisen, die dazu dient, homöostatische neuronale Schaltkreise zu modifizieren. In diesem Bericht teilen wir neue Erkenntnisse über den Beitrag geschlechtsspezifischer und ernährungsbedingter Faktoren zur Regulierung der Neurogenese im hypothalamischen mediobasalen Hypothalamus, einer kürzlich identifizierten neurogenen Nische. Wir berichten, dass eine fettreiche Ernährung (HFD) selektiv die Neurogenese in der mittleren Eminenz (ME) junger erwachsener weiblicher, aber nicht männlicher Mäuse aktiviert, und dass die fokale Bestrahlung des ME bei mit HFD gefütterten Mäusen die Gewichtszunahme bei Frauen, aber nicht bei Männern verringert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass einige physiologische Wirkungen einer fettreichen Ernährung durch die Stimulation der ME-Neurogenese auf sexuell dimorphe Weise vermittelt werden. Wir diskutieren diese Ergebnisse im Zusammenhang mit den jüngsten Fortschritten beim Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen, die die Neurogenese im postnatalen und erwachsenen Hypothalamus regulieren.
Daniel A. Lee, Sooyeon Yoo, Thomas Pak, Juan Salvatierra, Esteban Velarde, Susan Aja und Seth Blackshaw
Papier herunterladen
Präklinische Modelle für die translationale Forschung sollten mit der modernen klinischen Praxis Schritt halten.
Die technische Weiterentwicklung der Strahlentherapie bei Hirntumoren hat sowohl die Wirksamkeit einzelner Strahlenbehandlungen als auch die Patientensicherheit verbessert. Das Aufkommen der auf Computertomographie (CT) basierenden Planung markierte einen wichtigen ersten Wandel hin zu einer zielgerichteten Behandlung (1). Die Genauigkeit der Behandlungsplanung wurde durch die Fusion von CT-Planungsbildern mit Positronen-Emissions-Tomographie- (PET) und Magnetresonanztomographie-Scans (MRT) weiter erhöht (2, 3). Zusätzlich wurden vor jeder Fraktion aufgenommene Kegelstrahl-CT-Bilder hinzugefügt, um etwaige Abweichungen von der Simulations-CT auszugleichen (4).
Joshua T. Dilworth, Sarah A. Krueger, George D. Wilson, Brian Marples
Papier herunterladen
Goldbeladene Polymermizellen für die Computertomographie-geführte Strahlentherapie und Strahlensensibilisierung.
Goldnanopartikel (AuNPs) haben sowohl als bildgebende als auch als therapeutische Mittel Interesse geweckt. AuNPs sind attraktiv für Bildgebungsanwendungen, da sie ungiftig sind und eine fast dreimal größere Röntgenstrahldämpfung pro Gewichtseinheit als Jod bieten. Als Therapeutika können AuNPs Tumorzellen für ionisierende Strahlung sensibilisieren. Um eine Nanoplattform zu schaffen, die gleichzeitig lange Zirkulationszeiten aufweisen, eine nennenswerte Tumorakkumulation erreichen, einen Computertomographie (CT)-Bildkontrast erzeugen und als Radiosensibilisator dienen kann, wurden goldbeladene Polymermizellen (GPMs) hergestellt. Insbesondere wurden 1.9 nm große AuNPs in den hydrophoben Kern von Micellen eingekapselt, die mit dem amphiphilen Diblockcopolymer Poly(ethylenglycol)-b-poly(ε-capralacton) gebildet wurden. GPMs wurden mit geringer Polydispersität und mittleren hydrodynamischen Durchmessern im Bereich von 25 bis 150 nm hergestellt. Nach intravenöser Injektion lieferten GPMs für bis zu 24 h einen Blutpoolkontrast und verbesserten die Abgrenzung von Tumorrändern mittels CT. Daher wurde GPM-verstärkte CT-Bildgebung verwendet, um die Strahlentherapie zu steuern, die über eine Kleintier-Strahlungsforschungsplattform durchgeführt wird. In Kombination mit den radiosensibilisierenden Fähigkeiten von Gold zeigten tumortragende Mäuse eine 1.7-fache Verbesserung der mittleren Überlebenszeit im Vergleich zu Mäusen, die nur Strahlung erhielten. Es ist vorgesehen, dass die Übertragung dieser Fähigkeiten auf menschliche Krebspatienten die Wirksamkeit der Strahlentherapie steuern und verbessern könnte.
Al Zaki A., Joh D., Cheng Z., De Barros AL., Kao G., Dorsey J., Tsourkas A.
Papier herunterladen
Modalitätsvergleich für die Kleintierbestrahlung: Eine Simulationsstudie.
Eine effiziente und fehlerfreie DNA-Reparatur ist entscheidend für die Wahrung der Genomintegrität, steht aber auch in Zusammenhang mit der Strahlen- und Chemoresistenz von bösartigen Tumoren. miR-34a, ein potenter Tumorsuppressor, beeinflusst eine Vielzahl von p53-regulierten Genen und trägt zur p53-vermittelten Apoptose bei. Die Auswirkungen von miR-34a auf die Prozesse der DNA-Schädigung und -Reparatur sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Wir untersuchten tet-induzierbare miR-34a-exprimierende Human-p53-Wildtyp- und R273H-p53-mutierte GBM-Zelllinien und fanden heraus, dass miR-34a das breite Spektrum der 53BP1-vermittelten DNA-Schadensantwort beeinflusst. Es eskaliert sowohl die Nachbestrahlung als auch die endogene DNA-Schädigung, hebt den strahlungsinduzierten G 2 /M-Stillstand auf und erhöht die Anzahl der bestrahlten Zellen, die eine mitotische Katastrophe durchlaufen, drastisch. Darüber hinaus reguliert miR-34a 53BP1 herunter und hemmt seine Rekrutierung an den Stellen von DNA-Doppelstrangbrüchen. Wir schlussfolgern, dass miR-34a zwar der DNA-Reparatur entgegenwirkt, aber auch zur p53-unabhängigen Eliminierung von notleidenden Zellen beiträgt und so den Anstieg der genomischen Instabilität in Tumorzellpopulationen verhindert. Diese Eigenschaften von miR-34a können möglicherweise für DNA-schädigende Therapien von Malignomen genutzt werden.
Kofman AV, Kim J, Park SY, Dupart E, Letson C, Bao Y, Ding K, Chen Q, Schiff D, Larner J, Abounader R.
Papier herunterladen
Dose Painting mit einem variablen Kollimator mit der Small Animal Radiation Research Platform (SARRP).
Das Ziel der Strahlenbehandlung ist es, Krebszellen (dh eine Zielregion) zu bestrahlen, ohne benachbartes gesundes Gewebe zu zerstören. Daher ist es vorteilhaft, den Strahl so zu formen, dass er sich dem Ziel am besten annähert, wodurch die in kritischen Bereichen außerhalb des Zielbereichs absorbierte Dosismenge reduziert wird. Während Multi-Leaf-Kollimatoren in menschlichen klinischen Systemen üblich sind, sind Strahlentherapiesysteme für Kleintiere typischerweise auf einen Satz von Kollimatoren mit fester Größe beschränkt. Für diese Systeme kann Dose Painting für die konforme Dosisabgabe verwendet werden, ist aber deutlich langsamer als ein Multi-Leaf-Kollimator. Als Kompromisslösung wurde für die Small Animal Radiation Research Platform (SARRP) ein variabler rechteckiger Kollimator entwickelt. Dies ermöglicht ein effizienteres Dose Painting über die Zerlegung einer 2D-Zielregion in eine minimale Anzahl von Rechtecken variabler Größe, was das Thema dieser Arbeit ist. Das vorgeschlagene Verfahren besteht aus mehreren unterschiedlichen Schritten und wurde auf dem SARRP-Behandlungsplanungssystem (TPS) implementiert.
Cho N., Wong J., Kazanzides P.
Papier herunterladen
Ein Mangel an homologer Rekombination macht Säugetierzellen empfindlicher gegenüber Protonen- versus Photonenbestrahlung.
Dosismessungen in präklinischen und strahlenbiologischen Studien sind häufig unzureichend, was die Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit der veröffentlichten Ergebnisse untergräbt.
Nicole Grosse, Andrea O. Fontana, Eugen B. Hug, Antony Lomax, Adolf Coray, Marc Augsburger, Harald Paganetti, Alessandro A. Sartori und Martin Pruschy
Papier herunterladen
Die Bedeutung der Dosimetrie-Standardisierung in der Strahlenbiologie
DUntersuchung der Auswirkungen der 2 großen DNA-Reparaturmaschinen auf das zelluläre Überleben als Reaktion auf die Bestrahlung mit den 2 Arten ionisierender Strahlung.
Anna Subiel, Giuseppe Schettino u.a
Papier herunterladen