Tumorabgeleitetes CCL2 vermittelt Resistenz gegen Strahlentherapie beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas

Ziel: Lokales Tumorwachstum ist eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei fast 30 % der Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC). Strahlentherapie (RT) wird häufig zur lokalen Krankheitskontrolle bei PDAC eingesetzt, die Wirksamkeit ist jedoch begrenzt. Wir untersuchten den Einfluss eines selektiven Eingreifens auf RT-induzierte Entzündungen als Ansatz zur Überwindung der RT-Resistenz bei PDAC. Experimentelles Design: PDAC-Zelllinien, die aus primären Pankreastumoren stammen, die spontan in KrasLSL-G12D/+;Trp53LSL-R172H/+;Pdx-1 Cre (KPC)-Mäusen auftraten, wurden in syngene Mäuse implantiert und Tumore wurden mit der Small Animal Radiation Research Platform (SARRP) fokal bestrahlt. Wir haben den Einfluss der Depletion von T-Zellen und Ly6C+-Monozyten sowie der Hemmung des Chemokins CCL2 auf die RT-Wirksamkeit ermittelt. Die Tumoren wurden mittels Durchflusszytometrie und Immunhistochemie analysiert, um Veränderungen in der Leukozyteninfiltration, Tumorlebensfähigkeit und Vaskularität festzustellen. An Tumorgeweben wurden Tests zum Nachweis von Zytokinen und Genexpression durchgeführt. Ergebnisse: Ablative RT allein hatte nur minimale Auswirkungen auf das PDAC-Wachstum, führte jedoch zu einem signifikanten Anstieg der CCL2-Produktion durch Tumorzellen und der Rekrutierung von Ly6C+CCR2+-Monozyten. Ein neutralisierender Anti-CCL2-Antikörper hemmte selektiv die RT-abhängige Rekrutierung von Monozyten/Makrophagen und verzögerte das Tumorwachstum, jedoch nur in Kombination mit RT (p<0.001). Diese Antitumorwirkung war mit einer verminderten Tumorproliferation und -vaskularität verbunden. Auch die genetische Deletion von CCL2 in PDAC-Zellen verbesserte die RT-Wirksamkeit. Schlussfolgerungen: PDAC reagiert auf RT mit der Produktion von CCL2, das Ly6C+CCR2+-Monozyten rekrutiert, um die Tumorproliferation und Neovaskularisation nach RT zu unterstützen. Die Störung der CCL2-CCR2-Achse in Kombination mit RT verspricht eine Verbesserung der RT-Wirksamkeit bei PDAC. Anusha Kalbasi, Chad A. Komar, Graham M. Tooker, Mingen Liu, Jae W Lee, Whitney L. Gladney, Edgar Ben-Josef und Gregory L. Beatty Papier herunterladen