Strahlung und Dual-Checkpoint-Blockade aktivieren nicht-redundante Immunmechanismen bei Krebs.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren1 führen zu beeindruckenden klinischen Reaktionen2, 3, 4, 5, optimale Ergebnisse erfordern jedoch eine Kombination miteinander6 und anderen Therapien. Dies wirft grundlegende Fragen zu Mechanismen der Nichtredundanz und des Widerstands auf. Hier berichten wir über starke Tumorregressionen bei einer Untergruppe von Patienten mit metastasiertem Melanom, die mit einem Anti-CTLA4-Antikörper (anti-CTLA4) und Bestrahlung behandelt wurden, und haben diesen Effekt in Mausmodellen reproduziert. Obwohl eine kombinierte Behandlung das Ansprechen bei bestrahlten und unbestrahlten Tumoren verbesserte, kam es häufig zu Resistenzen. Unvoreingenommene Analysen von Mäusen ergaben, dass die Resistenz auf die Hochregulierung von PD-L1 auf Melanomzellen zurückzuführen war und mit der Erschöpfung der T-Zellen verbunden war. Dementsprechend erfordert eine optimale Reaktion bei Melanomen und anderen Krebsarten Bestrahlung, Anti-CTLA4 und Anti-PD-L1/PD-1. Anti-CTLA4 hemmt vorwiegend T-regulatorische Zellen (Treg-Zellen) und erhöht dadurch das Verhältnis von CD8-T-Zellen zu Treg (CD8/Treg). Strahlung erhöht die Vielfalt des T-Zell-Rezeptor-Repertoires (TCR) intratumoraler T-Zellen. Zusammen fördert Anti-CTLA4 die Expansion von T-Zellen, während Strahlung das TCR-Repertoire der expandierten peripheren Klone formt. Die Hinzufügung einer PD-L1-Blockade kehrt die T-Zell-Erschöpfung um, um eine Depression des CD8/Treg-Verhältnisses zu mildern und die oligoklonale T-Zell-Expansion weiter zu fördern. Ähnlich wie bei Mäusen reagierten Patienten unserer klinischen Studie mit Melanomen, die einen hohen PD-L1-Wert aufwiesen, nicht auf Bestrahlung plus Anti-CTLA4, zeigten eine anhaltende T-Zell-Erschöpfung und machten schnell Fortschritte. Somit ermöglicht PD-L1 auf Melanomzellen, dass Tumoren einer Anti-CTLA4-basierten Therapie entgehen, und die Kombination von Strahlung, Anti-CTLA4 und Anti-PD-L1 fördert die Reaktion und Immunität durch unterschiedliche Mechanismen.

Christina Twyman-Saint Victor, Andrew J. Rech, Amit Maity, Ramesh Rengan, Kristen E. Pauken, Erietta Stelekati, Joseph L. Benci, Bihui Xu, Hannah Dada, Pamela M. Odorizzi, Ramin S. Herati, Kathleen D. Mansfield , Dana Patsch, Ravi K. Amaravadi, Lynn M. Schuchter, Hemant Ishwaran, Rosemarie Mick, Daniel A. Pryma, Xiaowei Xu, Michael D. Feldman, Tara C. Gangadhar, Stephen M. Hahn, E. John Wherry, Robert H . Vonderheide & Andy J. Minn

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