HINTERGRUND:
Die kraniospinale Bestrahlung (CSI) ist ein entscheidender Bestandteil der Behandlung des Medulloblastoms (MB), eines Hirntumors, der klinisch in prognostisch unterschiedliche molekulare Untergruppen unterteilt ist. Präklinische Modelle klinisch relevanter CSI bieten das Potenzial, Strahlendosis- und Volumeneffekte in diesen Untergruppen zu untersuchen und untergruppenspezifische adjuvante Kombinationstherapien zu identifizieren, insbesondere für MB mit sehr hohem Risiko, bei denen Behandlungen häufig erfolglos sind.
METHODEN:
Für die bildgesteuerte CSI wurde die kommerziell erhältliche Small Animal Radiation Research Platform verwendet, die mit einem motorisierten variablen Kollimator ausgestattet war. Mäusen wurden vom Patienten stammende orthotopische Xenotransplantate (PDOXs) der Hochrisikogruppe 3 (G3) oder Sonic Hedgehog (SHH) MB in die Hirnrinde implantiert und mit vollständig fraktioniertem CSI bei 2 Gy/Fraktion bis zu einer Gesamtzahl von 36 behandelt Gy. Die Auswirkungen der Strahlentherapie auf die Tumorlast und das Gesamtüberleben wurden bewertet. Das Muster des Behandlungsversagens wurde durch Biolumineszenz bestimmt und histologisch bestätigt. Die akute Toxizität wurde durch Körpergewichtsmessungen und Blutuntersuchungen beurteilt.
ERGEBNISSE:
Wir haben ein genaues, effizientes präklinisches Protokoll erstellt, um Mäusen, die MB beherbergen, reproduzierbar CSI zu verabreichen. CSI verbesserte das Überleben von Mäusen, die G3- oder SHH-MB-PDOXs mit sehr hohem Risiko trugen. Die modellübergreifenden Strahlentherapie-Dosisreaktionen deuteten jedoch auf eine signifikante Radioreaktivität auf konventionell fraktionierte CSI ≥20 Gy hin. CSI wurde gut vertragen; Bei den Mäusen kam es zu keinen signifikanten Veränderungen des Körpergewichts und es entwickelte sich eine akute Leukopenie, die jedoch bald nach Abschluss der Therapie verschwand.
FAZIT:
Unser Protokoll für die präklinische CSI-Verabreichung war wirksam, gut verträglich und kann problemlos in präklinische Pipelines für MB und andere Tumoren, die das Zentralnervensystem auslösen, integriert werden.
Smith SMC, Bianski BM, Orr BA, Harknett G, Onar-Thomas A, Gilbertson RJ, Merchant TE, Roussel MF, Tinkle CL.
