ZWECK/ZIEL:
Strahlentherapie (RT) induziert eine immunogene Antitumorreaktion, aber auch einige immunsuppressive Barrieren. Es bleibt unklar, wie unterschiedliche Fraktionierungsprotokolle die Immunmikroumgebung modulieren können. Derzeit laufen klinische Studien zur Bewertung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) im Zusammenhang mit RT. Allerdings zielen nur wenige Studien darauf ab, die RT-Fraktionierung zu optimieren, um die Wirksamkeit dieser Assoziationen zu verbessern. Hier versuchten wir, die Wirkung verschiedener Fraktionierungsprotokolle auf die Immunantwort zu charakterisieren, um sie mit ICI in Verbindung zu bringen.
MATERIALIEN/METHODEN:
Mäuse mit subkutanen CT26-Kolontumoren wurden mit einem SARRP-Gerät nach verschiedenen Bestrahlungsschemata mit der gleichen biologisch wirksamen Dosis bestrahlt. Mäuse wurden auf Tumorwachstum überwacht. Die Strahlungsimmunantwort (lymphoide, myeloische Zellen, lymphoide Zytokine und Immun-Checkpoint-Ziele) wurde durch Durchflusszytometrie zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Behandlung und durch RNA-Sequenzanalyse (RNAseq) überwacht. Die gleichen Bestrahlungsprotokolle wurden mit und ohne Inhibitoren von durch RT modulierten Immun-Checkpoints durchgeführt.
ERGEBNISSE:
Ohne ICI zeigten wir, dass 18 x 2 Gy und 3 x 8 Gy im Vergleich zu 1 x 16.4 Gy die längste Verzögerung des Tumorwachstums hervorriefen. Während 3x8Gy und 1×16.4Gy eine lymphoide Reaktion (CD8+ T-Zellen, Regulatoren-T-Zellen) induzierten, induzierte 18x2Gy eine myeloische Reaktion (myeloide Suppressorzellen, Tumor-assoziierte Makrophagen 2). Die Sekretion von Granzym B durch CD8+ T-Zellen war mit 3x8Gy stärker erhöht. Die Expression von PD-L1 durch Tumorzellen wurde durch RT moderat erhöht, am nachhaltigsten jedoch mit 18x2Gy. Die Expression von T-Zell-Immunrezeptoren mit Ig- und ITIM-Domänen (TIGIT) durch CD8+ T-Zellen war mit 3x8Gy erhöht, nahm jedoch mit 18x2Gy ab. Diese Ergebnisse wurden auch mit RNAseq beobachtet. RT war mit 3x8Gy im Vergleich zu allen anderen Behandlungsschemata deutlich wirksamer, wenn es mit Anti-TIGIT und Anti-PD-L1 kombiniert wurde (9/10 Mäuse reagierten vollständig). Die Assoziation von Anti-PD-L1 und RT war auch in der 18x2Gy-Gruppe wirksam (8/12 Mäuse zeigten eine vollständige Reaktion).
FAZIT:
Jedes Fraktionierungsschema induzierte unterschiedliche lymphoide und myeloische Reaktionen sowie verschiedene Modulationen der PD-L1- und TIGIT-Expression. Darüber hinaus war 3x8Gy in Kombination mit Anti-PD-L1 und Anti-TIGIT das wirksamste Protokoll. Dies ist die erste Studie, die RT und Anti-TIGIT mit vielversprechenden Ergebnissen kombiniert. Weitere Studien sind erforderlich.
Grapin M, Richard C, Limagne E, Boidot R, Morgand V, Bertaut A, Derangere V, Laurent PA, Thibaudin M, Fumet JD, Crehange G, Ghiringhelli F, Mirjolet C.
