ZIEL:
Trotz Verbesserungen bei der Radiochemotherapie bleibt die lokale Kontrolle ein großes klinisches Problem bei lokal fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Der Hedgehog-Weg ist mit dem Wiederauftreten von Tumoren verbunden, indem er das Überleben tumorerzeugender Vorläufer fördert und Auswirkungen auf das tumorassoziierte Stroma hat. Ob die Hedgehog-Hemmung die Strahlungswirksamkeit in vivo beeinflussen kann, wurde nicht berichtet.
Methoden und Materialien:
Wir untersuchten die Auswirkungen eines gezielten Hedgehog-Inhibitors (HhAntag) und einer Strahlung auf das klonogene Überleben menschlicher nichtkleinzelliger Lungenkrebslinien in vitro. Unter Verwendung eines A549-Zelllinien-Xenotransplantatmodells untersuchten wir Tumorwachstum, Proliferation, Apoptose und Genexpressionsveränderungen nach gleichzeitiger HhAntag- und Bestrahlungstherapie. In einem transgenen Mausmodell des Kras(G12D)-induzierten und Twist1-induzierten Lungenadenokarzinoms haben wir die Tumorreaktion auf Strahlung und HhAntag durch serielles Mikrocomputertomographie-Scanning (CT) bewertet.
ERGEBNISSE:
In vier menschlichen Lungenkrebslinien zeigte HhAntag in vitro eine geringe oder keine Wirkung auf die Strahlenempfindlichkeit. Im Gegensatz dazu steigerte HhAntag sowohl im menschlichen Tumor-Xenotransplantat als auch im Maus-induzierbaren transgenen Modell die Strahlenwirksamkeit und verzögerte das Tumorwachstum. Durch die Verwendung des menschlichen Xenotransplantatmodells zur Unterscheidung von Tumor- und Stromaeffekten zeigten Stromazellen von Mäusen, nicht jedoch menschliche Tumorzellen, eine signifikante und konsistente Herunterregulierung der Genexpression des Hedgehog-Signalwegs. Dies war mit einer erhöhten Apoptose der Tumorzellen verbunden.
FAZIT:
Eine gezielte Hemmung des Hedgehog-Signalwegs kann die Strahlungswirksamkeit in vivo in präklinischen Lungenkrebsmodellen erhöhen. Dieser Effekt ist mit der Unterdrückung des Signalwegs im tumorassoziierten Stroma verbunden. Diese Daten unterstützen die klinische Erprobung von Hedgehog-Inhibitoren als Bestandteil einer multimodalen Therapie bei lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.
Zeng J, Aziz K, Chettiar ST, Aftab BT, Armor M, Gajula R, Gandhi N, Salih T, Herman JM, Wong J, Rudin CM, Tran PT und Hales RK.
