Histonacetyltransferase 1 (Hat1) ist für die Acetylierung des neu synthetisierten Histons H4 an den Lysinen 5 und 12 während des Chromatinaufbaus verantwortlich. Um die umfassendere biologische Rolle von Hat1 zu verstehen, haben wir ein bedingtes Maus-Knockout-Modell dieses Enzyms erstellt. Wir haben zuvor berichtet, dass Hat1 für die Lebensfähigkeit erforderlich und wichtig für die Entwicklung von Säugetieren und die Genomstabilität ist. In dieser Studie zeigen wir, dass die Haploinsuffizienz von Hat1 zu einer signifikanten Verkürzung der Lebensdauer führt. Die bei Hat1+/- Mäusen beobachteten Defekte stehen im Einklang mit einem früh einsetzenden Alterungsphänotyp. Dazu gehören Lordokyphose (Blöckner), Muskelatrophie, geringfügige Wachstumsverzögerung, vermindertes Unterhautfettgewebe, Krebs und Lähmungen. Darüber hinaus ist die Expression von Hat1 mit dem normalen Alterungsprozess verbunden, da Hat1-mRNA und -Protein in vielen Geweben alter Mäuse nicht mehr nachweisbar sind. Auf zellulärer Ebene durchlaufen Fibroblasten aus Hat1-haploinsuffizienten Embryonen eine frühe Seneszenz und akkumulieren hohe Mengen an p21. Hat1+/- embryonale Fibroblasten (MEFs) der Maus weisen einen mäßigen Anstieg endogener DNA-Schäden auf, weisen jedoch deutlich höhere Werte an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) auf. Weitere Studien zeigen übereinstimmend, dass Hat1-/- MEFs mitochondriale Defekte aufweisen, was auf eine entscheidende Rolle von Hat1 bei der Mitochondrienfunktion schließen lässt. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass der Verlust von Hat1 mehrere Merkmale einer frühzeitigen Alterung hervorruft.
Nagarajan P, Agudelo Garcia PA, Iyer CC, Popova LV, Arnold WD, Parthun MR.
