Trotz optimaler Strahlentherapie (RT), Chemotherapie und/oder Operation scheitert die Behandlung bei einem Großteil der Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Um neue Genziele für eine verbesserte Tumorkontrolle zu identifizieren, führten wir RNAi-Screenings des gesamten Genoms durch, um Knockdowns zu identifizieren, die die NSCLC-Zytotoxizität am reproduzierbarsten erhöhen. Diese Screens identifizierten mehrere Proteasom-Untereinheiten unter den Top-Hits, darunter den Top-Hit PSMA1, eine Komponente des Kern-20-S-Proteasoms. Strahlung und Proteasomhemmung zeigten synergistische Effekte. Die Hemmung des Proteasoms führte zu einer 80-90-prozentigen Abnahme der homologen Rekombination (HR), einer 50-prozentigen Abnahme der Expression der NF-κB-induzierbaren HR-Gene BRCA1 und FANCD2 und einer Reduktion der durch ionisierende Strahlung induzierten Herde BRCA1, FANCD2 und RAD51. IκBα-RNAi-Knockdown rettete die Strahlenresistenz von NSCLC. Die Bestrahlung von Mäusen mit NCI-H460-Xenotransplantaten nach dem induzierbaren PSMA1-shRNA-Knockdown erhöhte das Überleben der Mäuse deutlich im Vergleich zu beiden Behandlungen allein. Die Hemmung des Proteasoms ist eine vielversprechende Strategie für die Radiosensibilisierung von NSCLC durch Hemmung der NF-κB-vermittelten Expression von Fanconi-Anämie/HR-DNA-Reparaturgenen.
Cron KR, Zhu K, Kushwaha DS, Hsieh G, Merzon D, Rameseder J, Chen CC, D'Andrea AD, Kozono D.
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Bildgestütztes Targeting in präklinischen Studien: Tumore und normales Gewebe
Während SARRP häufig zur Untersuchung der Wirkung einer Strahlentherapie in der präklinischen Onkologie eingesetzt wird, sollte beachtet werden, dass die Auswirkungen der Strahlung auf normales Gewebe verstanden werden müssen und weitere Forschung erforderlich ist, um sowohl frühe als auch späte Auswirkungen abzuschwächen. Die Verwendung von...