Etwa die Hälfte der bösartigen Tumoren der peripheren Nervenscheide (MPNST) weisen Neurofibromin 1 (NF1)-Mutationen auf. NF1 ist ein Tumorsuppressorgen, das für die negative Regulation der RAS-Signalübertragung essentiell ist. Die Überlebensrate für MPNST-Patienten ist schlecht und wir versuchten, eine wirksame Kombinationstherapie zu finden. Beginnend mit den mTOR-Inhibitoren Rapamycin und Everolimus haben wir 542 von der FDA zugelassene Verbindungen mithilfe von MPNST-Zellen mit einem nativen NF1-Verlust in beiden Allelen auf Synergie untersucht. Wir haben den Zellzyklus und die Signaltransduktion weiter analysiert. In vivo-Wachstumseffekte der Arzneimittelkombination mit lokaler Strahlentherapie (RT) wurden in MPNST-Xenotransplantaten bewertet. Die synergistische Kombination von mTOR-Inhibitoren mit Bortezomib führte zu einer Verringerung der MPNST-Zellproliferation. Die Kombination von mTOR-Inhibitoren und Bortezomib verstärkte auch die antiproliferative Wirkung der Strahlung in vitro. In vivo verringerte die Kombination von mTOR-Inhibitor (Everolimus) und Bortezomib mit RT das Tumorwachstum und die Tumorproliferation und verstärkte die Apoptose. Die Kombination von zugelassenen mTOR- und Proteasom-Inhibitoren mit Strahlung zeigte im Tiermodell eine signifikante Reduzierung des Tumorwachstums und sollte für die MPNST-Therapie weiter untersucht und optimiert werden.
Yamashita AS, Baia GS, Ho JS, Velarde E, Wong J, Gallia GL, Belzberg AJ, Kimura ET und Riggins GJ.
