Autoren: Petroni, Giulia Buqué, Aitziber Yamazaki, Takahiro Bloy, Norma Di Liberto, Maurizio Chen-iang, Selina Formenti, Silvia C. Galluzzi, Lorenzo
Zweck: Aktuelle präklinische Daten deuten darauf hin, dass die Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6) genutzt werden könnte, um Östrogenrezeptor-positive (ER) zu sensibilisieren+) Brustkrebs zur Strahlentherapie. Diese Ergebnisse wurden jedoch in der menschlichen Notaufnahme gewonnen+ Brustkrebszelllinien, die subklinischen Dosen von CDK4/6-Inhibitoren ausgesetzt wurden, wobei der Behandlungsplan nur begrenzt berücksichtigt wurde. Wir untersuchten die Aktivität der Strahlentherapie in Kombination mit dem prototypischen CDK4/6-Inhibitor Palbociclib, wobei wir den Schwerpunkt auf den Therapieplan legten.
Experimentelles Design: Wir kombinierten Strahlentherapie und Palbociclib in verschiedenen Dosen und Therapieplänen in ER-Modellen bei Menschen und Mäusen+ und ER-negativ (ER-) Brustkrebs, einschließlich eines immunkompetenten Mausmodells, das die wichtigsten Merkmale von menschlichem Luminal-B-Brustkrebs bei Frauen rekapituliert. Wir untersuchten Proliferation, Zelltod, Zellzykluskontrolle und klonogenes Überleben in vitrosowie Tumorwachstum, Gesamtüberleben und Metastasenausbreitung in vivo.
Ergebnisse: Strahlentherapie und Palbociclib als eigenständige Wirkstoffe hatten teilweise zytostatische Wirkungen in vitro, was mit einer suboptimalen Tumorkontrolle korreliert in vivo. Während jedoch die Gabe von Palbociclib vor der fokalen Strahlentherapie im Vergleich zu beiden alleinigen Behandlungen nur minimale Vorteile brachte, vermittelte die Gabe von fokaler Strahlentherapie vor Palbociclib überlegene therapeutische Wirkungen, selbst in Abwesenheit von p53. Diese Überlegenheit manifestierte sich in vitro mit verstärkter Zytostase und Verlust des klonogenen Potenzials sowie in vivo mit verbesserter lokaler und systemischer Tumorkontrolle.
Schlussfolgerungen: Unsere präklinischen Ergebnisse zeigen, dass eine vor CDK4/6-Inhibitoren verabreichte Strahlentherapie im Vergleich zu alternativen Behandlungsplänen bessere antineoplastische Wirkungen vermittelt, was das Design klinischer Studien zur Verabreichung von CDK4/6-Inhibitoren vor der Strahlentherapie bei Frauen mit ER in Frage stellt+ Brustkrebs.
