ZIELE:
Es sollte festgestellt werden, ob die Hemmung der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1/2 (PARP-1/2) die strahleninduzierte Zytotoxizität des Pankreas-Adenokarzinoms in vitro und in vivo verstärkt und durch welchen Mechanismus dies geschieht.
METHODEN:
Pankreaskarzinomzellen wurden mit ABT-888, Bestrahlung oder beidem behandelt. In-vitro-Zelllebensfähigkeit, Apoptose und PARP-Aktivität wurden gemessen. Orthotope Xenotransplantate wurden in athymischen Mäusen erzeugt und mit ABT-888 (25 mg/kg), Strahlung (5 Gy), beidem oder keiner Behandlung behandelt. Mäuse wurden mit Biolumineszenz-Bildgebung überwacht.
ERGEBNISSE:
In vitro führte die Behandlung mit ABT-888 und Bestrahlung zu höheren Zelltodraten nach 8 Tagen (P < 01). Die gleichzeitige Behandlung mit 5 Gy und 1, 10 oder 100 μmol/l ABT-888 führte zu Dosissteigerungsfaktoren von 1.29, 1.41 bzw. 2.36. Die Caspase-Aktivität war bei alleiniger Behandlung mit ABT-888 (10 μmol/l) nicht signifikant erhöht (1.28-fach, P = 08), wurde jedoch signifikant, wenn Strahlung hinzugefügt wurde (2.03-fach, P < 01). Die PARP-Aktivität nahm nach der Bestrahlung zu und wurde nach der gleichzeitigen Behandlung mit ABT-888 aufgehoben. In vivo führte die Behandlung mit ABT-888, Bestrahlung oder beidem zu einer Tumorwachstumshemmung (TGI) von 8, 30 und 39 Tagen und einem Überleben nach 60 Tagen von 0 %, 0 % bzw. 40 %.
FAZIT:
ABT-888 steigerte mit Bestrahlung die Tumorreaktion in vitro und in vivo deutlich. ABT-888 hemmte die PAR-Proteinpolymerisation, was zu einer dosisabhängigen Rückkopplungs-Hochregulierung von PARP und p-ATM führte, was auf eine erhöhte DNA-Schädigung schließen lässt. Dies führte zu einer Verbesserung des TGI und des Überlebens mit Bestrahlung in vivo. Die In-vitro-PAR-Werte korrelierten mit dem Grad der Tumorapoptose, was auf ein Potenzial als prädiktiver Biomarker hindeutet. Diese Daten werden zur Unterstützung einer Phase-I-Studie bei lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs verwendet.
Tuli R, Surmak AJ, Reyes J, Armor M, Hacker-Prietz A, Wong J, DeWeese TL und Herman JM.
