DNA-schädigende Chemotherapie und Strahlentherapie sind in das Behandlungsparadigma der meisten Krebspatienten integriert. Kürzlich wurde eine Immuntherapie, die auf die immunsuppressive Interaktion zwischen Programmed Death 1 (PD-1) und seinem Liganden PD-L1 abzielt, für bösartige Erkrankungen wie nicht-kleinen Lungenkrebs (NSCLC), Melanom und Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) zugelassen. . ATR ist eine Signalkinase für DNA-Schäden, die an beschädigten Replikationsgabeln aktiviert wird, und ATR-Kinase-Inhibitoren verstärken die Zytotoxizität von DNA-schädigenden Chemotherapien. Wir zeigen hier, dass der ATR-Kinase-Inhibitor AZD6738 in Kombination mit einer konformen Strahlentherapie die strahleninduzierte Erschöpfung von CD8+-T-Zellen abschwächt und die Aktivität von CD8+-T-Zellen in Mausmodellen von Kras-mutiertem Krebs verstärkt. Mechanistisch gesehen blockiert AZD6738 die strahleninduzierte Hochregulierung von PD-L1 auf Tumorzellen und verringert die Anzahl der tumorinfiltrierenden regulatorischen T-Zellen (Treg) drastisch. Bemerkenswert ist, dass AZD6738 in Kombination mit einer konformen Strahlentherapie ein immunologisches Gedächtnis bei Mäusen mit vollständigem Responder erzeugt. Unsere Arbeit wirft die spannende Möglichkeit auf, dass ein einziger pharmakologischer Wirkstoff die zytotoxischen Wirkungen der Strahlung verstärken und gleichzeitig die strahleninduzierten Antitumor-Immunreaktionen verstärken kann.
Vendetti FP, Karukonda P, Clump DA, Teo T, Lalonde R, Nugent K, Ballew M, Kiesel BF, Beumer JH, Sarkar SN, Conrads TP, O'Connor MJ, Ferris RL, Tran PT, Delgoffe GM, Bakkenist CJ.
