ZIEL:
Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste primäre Hirntumor bei Erwachsenen und Bestrahlung ist eine der wichtigsten Behandlungsmethoden. Allerdings bleiben die Heilungsraten trotz der besten verfügbaren Therapien niedrig. Die Immuntherapie ist eine vielversprechende Methode, die synergetisch mit der Bestrahlung wirken könnte, die nachweislich die Antigenpräsentation steigert und eine proinflammatorische Tumormikroumgebung fördert. Programmed-Death-1 (PD-1) ist ein Oberflächenrezeptor, der auf aktivierten und erschöpften T-Zellen exprimiert wird und die T-Zell-Hemmung durch Bindung an seinen Liganden PD-L1 vermittelt, der auf vielen Tumortypen, einschließlich menschlicher GBMs, exprimiert wird. Wir haben die Kombination von Anti-PD-1-Immuntherapie mit stereotaktischer Radiochirurgie in einem orthotopischen GBM-Modell der Maus getestet.
Methoden und Materialien:
Wir führten eine intrakranielle Implantation der mit Luciferase transfizierten Maus-Gliomzelllinie GL261 in C57BL/6-Mäuse durch. Die Mäuse wurden in vier Behandlungsgruppen eingeteilt: (4) Kontrolle; (1) nur Strahlung; (2) nur Anti-PD-3-Antikörper; und (1) Strahlung plus Anti-PD-4-Antikörper. Das Gesamtüberleben wurde quantifiziert. Die Mäuse wurden am 1. Tag nach der Implantation getötet, um immunologische Parameter im Gehirn/Tumor, den Halslymphknoten und der Milz zu beurteilen.
ERGEBNISSE:
Mit der kombinierten Anti-PD-1-Therapie plus Bestrahlung wurde im Vergleich zu beiden Modalitäten allein ein verbessertes Überleben nachgewiesen: Die mittlere Überlebenszeit betrug 25 Tage im Kontrollarm, 27 Tage im Anti-PD-1-Antikörper-Arm, 28 Tage im Bestrahlungsarm 53 Tage im Bestrahlungs-plus-Anti-PD-1-Therapiearm (P < 05 nach Log-Rank-Mantle-Cox). Ein Langzeitüberleben wurde nur im kombinierten Behandlungsarm beobachtet, wobei ein Bruchteil (15–40 %) der Tiere am Tag 180+ nach der Behandlung noch lebte. Immunologische Daten am Tag 21 nach der Implantation zeigten eine erhöhte Tumorinfiltration durch zytotoxische T-Zellen (CD8+/Interferon-γ+/Tumornekrosefaktor-α+) und eine Abnahme regulatorischer T-Zellen (CD4+/FOXP3) in der kombinierten Behandlungsgruppe im Vergleich zur Einzelmodalität Waffen.
FAZIT:
Die Kombination aus PD-1-Blockade und lokalisierter Strahlentherapie führt bei Mäusen mit orthotopen Hirntumoren zu einem langfristigen Überleben. Diese Studien liefern starke präklinische Beweise zur Unterstützung von Kombinationsstudien bei Patienten mit GBM.
Zeng J, Siehe AP, Phallen J, Jackson CM, Belcaid Z, Ruzevick J, Durham N, Meyer C, Harris TJ, Albesiano E, Pradilla G, Ford E, Wong J, Hammers HJ, Mathios D, Tyler B, Brem H , Tran PT, Pardoll D, Drake CG & Lim M.
