In der vorliegenden Studie befassen wir uns mit der wichtigen Frage, ob B-Zellen, die vor dem durch Bestrahlung verursachten Zelltod geschützt sind, auch bei erhöhten DNA-Schäden überleben können. In diesem Fall besteht für solche Zellen ein höheres Risiko, Mutationen zu entwickeln und eine bösartige Transformation zu erleiden. Wir zeigen, dass die Stimulation von B-Zellen mit den TLR9-Liganden CpG-Oligodesoxynukleotide (CpG-ODN) den spontanen und strahlungsbedingten Tod normaler B-Zellen im peripheren Blut sowie von B-Zellen von Patienten mit diagnostiziertem Common Variable Immunodeficiency (CVID) verhindert. . Das TLR9-vermittelte Überleben wird durch den Vitamin-A-Metaboliten Retinsäure (RA) verbessert. Wichtig ist, dass weder die Stimulation von B-Zellen durch TLR9 allein noch durch RA die durch Bestrahlung verursachten DNA-Strangbrüche und DNA-Schadensreaktionen wie die Aktivierung von ATM und DNA-PKcs erhöht. Wir beweisen, dass erhöhte γH2AX-Spiegel, die durch die Bestrahlung stimulierter B-Zellen verursacht werden, nicht auf die Induktion von DNA-Doppelstrangbrüchen zurückzuführen sind, sondern lediglich erhöhte Spiegel von Gesamt-H2AX bei Stimulation widerspiegeln. Interessanterweise stellen wir jedoch unerwartet fest, dass die TLR9-Stimulation von B-Zellen geringe Mengen an inaktivem p53 induziert, was durch die Transkriptionsinduktion von TP53 erklärt wird. Zusammenfassend zeigen wir, dass ein verbessertes Überleben bestrahlter B-Zellen nicht mit einem erhöhten Maß an DNA-Schäden einhergeht. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die TLR9-vermittelte Aktivierung von B-Zellen nicht nur das Überleben der Zellen fördert, sondern über p53 den Zellen auch eine Barriere gegen schädliche Folgen einer verstärkten Aktivierung und Proliferation bieten kann. Da von CVID abgeleitete B-Zellen strahlenempfindlicher sind und anfälliger für Apoptose sind als normale B-Zellen, unterstützen unsere Daten die Behandlung von CVID-Patienten mit CpG-ODN und RA.
Kristine Lillebø Holm, Randi Gussgard Syljuåsen, Grete Hasvold, Lene Alsøe, Hilde Nilsen, Kristina Ivanauskiene, Philippe Collas, Sergey Shaposhnikov, Andrew Collins, Randi Larsen Indrevær, Pål Aukrust, Børre Fevang und Heidi Kiil Blomhoff
