Das hochgradige Gliom (HGG), eine tödliche primäre bösartige Erkrankung des Gehirns, zeigt eine Strahlenresistenz, die durch zelleigene und mikroumweltbedingte Mechanismen vermittelt wird. Hohe Konzentrationen des Zytokin-transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF-β) in HGG fördern die Strahlenresistenz, indem sie eine wirksame Reaktion auf DNA-Schäden verstärken und die Selbsterneuerung von Gliomstammzellen unterstützen. Unsere Analyse der HGG-TCGA-Daten und der immunhistochemischen Färbung von phosphoryliertem Smad2, dem Hauptwandler der kanonischen TGF-β-Signalübertragung, ergaben unterschiedliche Grade der Aktivierung des TGF-β-Signalwegs bei HGG-Tumoren. Diese Daten legen nahe, dass die Bewertung des mutmaßlichen Nutzens der Hemmung von TGF-β während der Strahlentherapie ein personalisiertes Screening erfordert. Daher verwendeten wir Explantatkulturen von sieben HGG-Proben als schnelle, patientenspezifische Ex-vivo-Plattform, um die Hypothese zu testen, dass LY364947, ein niedermolekularer Inhibitor des TGF-β-Typ-I-Rezeptors, als Radiosensibilisator bei HGG wirkt. Der Immunfluoreszenznachweis und die Bildanalyse von γ-H2AX-Foci, einem Marker für die zelluläre Erkennung strahleninduzierter DNA-Schäden, und Sox2, einem Stammzellmarker, der nach der Bestrahlung zunimmt, zeigten, dass LY364947 diese Strahlungsreaktionen in fünf von sieben Proben blockierte. Insgesamt legen unsere Ergebnisse nahe, dass die TGF-β-Signalisierung die Strahlenresistenz bei den meisten, aber nicht allen HGGs erhöht. Wir schlagen vor, dass die Kurzzeitkultur von HGG-Explantaten eine flexible und schnelle Plattform für das patientenspezifische Screening der kontextabhängigen Wirksamkeit von Strahlensensibilisierungsmitteln bietet. Dieser zeit- und kosteneffiziente Ansatz könnte zur Personalisierung von Behandlungsplänen bei HGG-Patienten genutzt werden.
N. Sumru Bayin, Lin Ma, Cheddhi Thomas, Rabaa Baitalmal, Akhila Sure, Kush Fansiwala, Mark Bustoros, John G. Golfinos, Donato Pacione, Matija Snuderl und David Zagzag