In der präklinischen Strahlenforschung ist es eine Herausforderung, Weichteilziele mithilfe der Kegelstrahl-Computertomographie (CBCT) zu lokalisieren. Als effektivere Methode zur Lokalisierung von Weichteilzielen haben wir ein Online-Biolumineszenztomographiesystem (BLT) für die Small-Animal Radiation Research Platform (SARRP) entwickelt. Wir demonstrierten eine BLT-gesteuerte Strahlentherapie und validierten die Zielgenauigkeit basierend auf einem neu entwickelten Rekonstruktionsalgorithmus.
Zhang B, Wang KK, Yu J, Eslami S, Iordachita I, Reyes J, Malek R, Tran PT, Patterson MS, Wong JW.
Papier herunterladen
microRNA-34a fördert DNA-Schäden und mitotische Katastrophe.
Eine effiziente und fehlerfreie DNA-Reparatur ist entscheidend für die Wahrung der Genomintegrität, steht aber auch in Zusammenhang mit der Strahlen- und Chemoresistenz von bösartigen Tumoren. miR-34a, ein potenter Tumorsuppressor, beeinflusst eine Vielzahl von p53-regulierten Genen und trägt zur p53-vermittelten Apoptose bei. Die Auswirkungen von miR-34a auf die Prozesse der DNA-Schädigung und -Reparatur sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Wir untersuchten tet-induzierbare miR-34a-exprimierende Human-p53-Wildtyp- und R273H-p53-mutierte GBM-Zelllinien und fanden heraus, dass miR-34a das breite Spektrum der 53BP1-vermittelten DNA-Schadensantwort beeinflusst. Es eskaliert sowohl die Nachbestrahlung als auch die endogene DNA-Schädigung, hebt den strahlungsinduzierten G 2 /M-Stillstand auf und erhöht die Anzahl der bestrahlten Zellen, die eine mitotische Katastrophe durchlaufen, drastisch. Darüber hinaus reguliert miR-34a 53BP1 herunter und hemmt seine Rekrutierung an den Stellen von DNA-Doppelstrangbrüchen. Wir schlussfolgern, dass miR-34a zwar der DNA-Reparatur entgegenwirkt, aber auch zur p53-unabhängigen Eliminierung von notleidenden Zellen beiträgt und so den Anstieg der genomischen Instabilität in Tumorzellpopulationen verhindert. Diese Eigenschaften von miR-34a können möglicherweise für DNA-schädigende Therapien von Malignomen genutzt werden.
Kofman AV, Kim J, Park SY, Dupart E, Letson C, Bao Y, Ding K, Chen Q, Schiff D, Larner J, Abounader R.
Papier herunterladen
Die selektive Hemmung paralleler DNA-Schadensreaktionswege optimiert die Radiosensibilisierung von Glioblastom-Stammzellen.
Das Glioblastom ist die häufigste Form des primären Hirntumors bei Erwachsenen und im Wesentlichen unheilbar. Trotz aggressiver Behandlungsschemata, die sich auf die Strahlentherapie konzentrieren, ist ein Wiederauftreten des Tumors unvermeidlich und es wird angenommen, dass es durch Glioblastom-Stammzellen (GSC) verursacht wird, die hochgradig strahlenresistent sind. DNA-Schadensreaktionswege sind Schlüsseldeterminanten der Strahlenempfindlichkeit, aber das Ausmaß, in dem diese überlappenden und parallelen Signalkomponenten zur GSC-Strahlenresistenz beitragen, ist unklar. Unter Verwendung eines Panels primärer, von Patienten stammender Glioblastom-Zelllinien bestätigten wir durch klonogene Überlebensassays, dass GSCs signifikant strahlenresistenter waren als gepaarte Tumormassenpopulationen. DNA-Schadensreaktionsziele ATM, ATR, CHK1 und PARP1 wurden in GSCs hochreguliert, und CHK1 wurde bevorzugt nach Bestrahlung aktiviert. Folglich zeigen GSCs eine schnelle G2-M-Zellzyklus-Checkpoint-Aktivierung und eine verbesserte DNA-Reparatur. Die Hemmung von CHK1 oder ATR hob erfolgreich die G2-M-Checkpoint-Funktion auf, was zu einer verstärkten mitotischen Katastrophe und einem bescheidenen Anstieg der Strahlenempfindlichkeit führte. Die Hemmung von ATM hatte doppelte Wirkungen auf die Zellzyklus-Checkpoint-Regulierung und die DNA-Reparatur, die mit größeren radiosensibilisierenden Wirkungen auf GSCs assoziiert waren als die Hemmung von CHK1, ATR oder PARP allein. Die kombinierte Hemmung von PARP und ATR führte zu einer tiefgreifenden Radiosensibilisierung von GSCs, die größer war als in Massenpopulationen und auch die Wirkung der ATM-Hemmung übertraf. Diese Daten zeigen, dass mehrere parallele Signalwege für DNA-Schäden zur Strahlenresistenz von GSC beitragen und dass die kombinierte Hemmung von Zellzyklus-Checkpoints und DNA-Reparaturzielen das wirksamste Mittel zur Überwindung der Strahlenresistenz von GSC darstellt.
Shafiq U Ahmed, Ross Carruthers, Lesley Gilmour, Salih Yildirim, Colin Watts und Anthony J Chalmers
Papier herunterladen
Identifizierung geeigneter endogener Kontrollen für Gen- und miRNA-Expressionsstudien in bestrahlten Prostatakrebszellen.
Diese Studie zielte darauf ab, die Stabilität von häufig verwendeten endogenen Kontrollgenen für Boten-RNA (mRNA) (N = 16) und miRNAs (N = 3) Expressionsstudien in Prostata-Zelllinien nach Bestrahlung zu bewerten. Die Stabilität der Expression von endogenen Kontrollgenen in bestrahlten (6 Gy) gegenüber unbestrahlten Kontrollen wurde unter Verwendung von NormFinder und Variationskoeffizientenanalysen quantifiziert. HPRT1 und 18S wurden als die stabilsten bzw. am wenigsten stabilen endogenen Kontrollen für mRNA-Expressionsstudien in bestrahlten Prostatazellen identifiziert. Die getesteten endogenen miRNA-Kontrollen von SNORD48 und miR16 waren mit einem niedrigen Variationskoeffizienten nach Bestrahlung (6 Gy) verbunden. Diese Studie hebt hervor, dass häufig verwendete endogene Kontrollen auf Bestrahlung ansprechen können und eine Validierung vor Gen-/miRNAs-Expressionsstudien erforderlich ist.
H. Lawlor, Armelle Meunier, Niamh McDermott, Thomas Lynch und Laure Marignol
Papier herunterladen
Xstrahl medizinisch zu präsentieren RADiant bei UKRO, 8. bis 10. Juni.
Xstrahl Medical (Stand 20) wird das aufregende neue photoelektrische Therapiesystem auf der 8. UK Radiation Oncology (UKRO)-Konferenz vom 8. bis 10. Juni in der Ricoh Arena in Coventry vorstellen.
Xstrahl zu präsentieren RADiant auf der DEGRO 2015 in Hamburg, Deutschland
Xstrahl wird vom 25. bis 28. Juni an der diesjährigen Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie eV (DEGRO) in Hamburg teilnehmen. Es werden 4,000 Teilnehmer aus ganz Europa sein, die im Namen der Wissenschaft die neuesten Informationen und Technologien erhalten möchten.
Xstrahl führt ein RADiant auf den europäischen Markt bei ESTRO
Xstrahl Medical wird das aufregende neue photoelektrische Therapiesystem zu Beginn des 3. Forums der Europäischen Gesellschaft für Strahlentherapie und Onkologie (ESTRO) am Freitag, den 24. April, in Barcelona, Spanien, auf dem europäischen Markt vorstellen. Xstrahl (Stand 3700) haben mit Ärzten zusammengearbeitet, um ein System zu entwickeln, das einer noch größeren Anzahl von Patienten die Wahl dieser chirurgischen, nicht-invasiven Behandlungsoption ermöglicht.
Nur-MRT-basierte Strahlentherapie-Behandlungsplanung für das Rattenhirn auf einer Small Animal Radiation Research Platform (SARRP).
Die Computertomographie (CT) ist das Standard-Bildgebungsverfahren in der Strahlentherapie-Behandlungsplanung (RTP). Die Magnetresonanztomographie (MR) bietet jedoch einen überlegenen Weichteilkontrast, wodurch die Präzision der Zielvolumenauswahl erhöht wird. Wir präsentieren RTP auf MR-Basis für ein Rattenhirn auf einer Kleintier-Strahlungsforschungsplattform (SARRP) unter Verwendung probabilistischer Voxel-Klassifizierung mit mehreren MR-Sequenzen. Sechs Rattenköpfe wurden abgebildet, jeder mit einer CT- und fünf MR-Sequenzen. Die MR-Sequenzen waren: T1-gewichtet, T2-gewichtet, Null-Echozeit (ZTE) und zwei ultrakurze Echozeitsequenzen mit 20 μs (UTE1) und 2 ms (UTE2) Echozeiten. CT-Daten wurden manuell in Luft, Weichgewebe und Knochen segmentiert, um die RTP-Referenz zu erhalten. Vormagnetisierungsfeld-korrigierte MR-Bilder wurden automatisch in die gleichen Gewebeklassen segmentiert, wobei ein Fuzzy-C-Means-Segmentierungsalgorithmus mit mehreren Bildern als Eingabe verwendet wurde. Ähnlichkeiten zwischen segmentierten CT- und automatisch segmentierten MR-Bildern (ASMR) wurden unter Verwendung des Dice-Koeffizienten bewertet. Drei ASMR-Bilder mit hohem Ähnlichkeitsindex wurden für weitere RTP verwendet. Es wurden drei Strahlanordnungen untersucht. Dosisverteilungen wurden durch Analysieren von Dosis-Volumen-Histogrammen verglichen. Die höchsten Dice-Koeffizienten wurden für die ZTE-UTE2-Kombination und für die T1-UTE1-T2-Kombination erhalten, wenn ZTE nicht verfügbar war. Beide Kombinationen wurden zusammen mit UTE1-UTE2, die häufig zum Erzeugen von ASMR-Bildern verwendet werden, für weiteres RTP verwendet. Bei Verwendung von 1 Strahl unterschätzte MR-basiertes RTP die an das Ziel abzugebende Dosis (Bereich: 1.4 %–7.6 %). Wenn komplexere Strahlkonfigurationen verwendet wurden, war die berechnete Dosis mit der ZTE-UTE2-Kombination am genauesten, mit einer Abweichung von 0.7 % vom CT, verglichen mit 0.8 % für T1-UTE1-T2 und 1.7 % für UTE1-UTE2. Der vorgestellte reine MR-basierte Arbeitsablauf für RTP auf einem SARRP ermöglicht sowohl eine genaue Organabgrenzung als auch Dosisberechnungen unter Verwendung mehrerer MR-Sequenzen. Diese Methode kann in Längsschnittstudien nützlich sein, in denen die kumulative Strahlendosis der CT zur Gesamtdosis beitragen könnte.
Shandra Gutiérrez, Benedicte Descamps, Christian Vanhove
Papier herunterladen
Aufhebung der Strahlenresistenz in Glioblastom-Stammzellen durch Hemmung der ATM-Kinase.
Die Resistenz gegen Strahlentherapie beim Glioblastom (GBM) ist ein wichtiges klinisches Problem, und mehrere Autoren haben dies einer Subpopulation von GBM-Krebsstammzellen (CSCs) zugeschrieben, die möglicherweise für das Wiederauftreten des Tumors nach der Behandlung verantwortlich sind. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass GBM-CSCs hochregulierte DNA-Schadensreaktionen zeigen und gegenüber Strahlung resistent sind, aber die aktuelle Literatur ist widersprüchlich. Wir untersuchten die Strahlenresistenz von primären GBM-Zellen, die unter Stammzellbedingungen (CSC) gezüchtet wurden, im Vergleich zu gepaarten differenzierten Tumorzellpopulationen und untersuchten die strahlensensibilisierenden Wirkungen des ATM-Inhibitors KU-55933. Wir berichten, dass GBM-CSCs im Vergleich zu gepaarten differenzierten Tumorzellen strahlenresistent sind, gemessen durch einen klonogenen Assay. GBM-CSCs weisen hochregulierte phosphorylierte DNA-Schadensreaktionsproteine und eine verstärkte Aktivierung des G2/M-Checkpoints nach Bestrahlung auf und reparieren DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) effizienter als ihre Gegenstücke aus differenzierten Tumorzellen nach Bestrahlung. Die Hemmung der ATM-Kinase durch KU-55933 erzeugte eine starke Radiosensibilisierung von GBM-CSCs (Sensibilisierungsverstärkungsverhältnisse 2.6–3.5) und hob effektiv die verbesserte DSB-Reparaturfähigkeit auf, die in GBM-CSCs 24 h nach der Bestrahlung beobachtet wurde. Die G2/M-Checkpoint-Aktivierung wurde durch KU-55933 in GBM-CSCs reduziert, aber nicht abgeschafft. Die Hemmung der ATM-Kinase überwindet die Strahlenresistenz von GBM-CSCs und hat in Kombination mit einer konventionellen Therapie das Potenzial, die Ergebnisse für Patienten mit GBM zu verbessern.
Ross Carruthers, Shafiq U Ahmed, Karen Strathdee, Natividad Gomez-Roman, Evelyn Amoah-Buahin, Colin Watts und Anthony J Chalmers
Papier herunterladen