Die Resistenz gegen Strahlentherapie beim Glioblastom (GBM) ist ein wichtiges klinisches Problem, und mehrere Autoren haben dies einer Subpopulation von GBM-Krebsstammzellen (CSCs) zugeschrieben, die möglicherweise für das Wiederauftreten des Tumors nach der Behandlung verantwortlich sind. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass GBM-CSCs hochregulierte DNA-Schadensreaktionen zeigen und gegenüber Strahlung resistent sind, aber die aktuelle Literatur ist widersprüchlich. Wir untersuchten die Strahlenresistenz von primären GBM-Zellen, die unter Stammzellbedingungen (CSC) gezüchtet wurden, im Vergleich zu gepaarten differenzierten Tumorzellpopulationen und untersuchten die strahlensensibilisierenden Wirkungen des ATM-Inhibitors KU-55933. Wir berichten, dass GBM-CSCs im Vergleich zu gepaarten differenzierten Tumorzellen strahlenresistent sind, gemessen durch einen klonogenen Assay. GBM-CSCs weisen hochregulierte phosphorylierte DNA-Schadensreaktionsproteine und eine verstärkte Aktivierung des G2/M-Checkpoints nach Bestrahlung auf und reparieren DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) effizienter als ihre Gegenstücke aus differenzierten Tumorzellen nach Bestrahlung. Die Hemmung der ATM-Kinase durch KU-55933 erzeugte eine starke Radiosensibilisierung von GBM-CSCs (Sensibilisierungsverstärkungsverhältnisse 2.6–3.5) und hob effektiv die verbesserte DSB-Reparaturfähigkeit auf, die in GBM-CSCs 24 h nach der Bestrahlung beobachtet wurde. Die G2/M-Checkpoint-Aktivierung wurde durch KU-55933 in GBM-CSCs reduziert, aber nicht abgeschafft. Die Hemmung der ATM-Kinase überwindet die Strahlenresistenz von GBM-CSCs und hat in Kombination mit einer konventionellen Therapie das Potenzial, die Ergebnisse für Patienten mit GBM zu verbessern.
Ross Carruthers, Shafiq U Ahmed, Karen Strathdee, Natividad Gomez-Roman, Evelyn Amoah-Buahin, Colin Watts und Anthony J Chalmers
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