Auteurs : Petroni, Giulia Buqué, Aitziber Yamazaki, Takahiro Bloy, Norma Di Liberto, Maurizio Chen-iang, Selina Formenti, Silvia C. Galluzzi, Lorenzo
Objectif : Des données précliniques récentes suggèrent que l'inhibition de la kinase dépendante de la cycline 4/6 (CDK4/6) peut être exploitée pour sensibiliser le récepteur des œstrogènes positifs (ER+) cancer du sein à la radiothérapie. Cependant, ces résultats ont été obtenus dans le RE humain+ lignées cellulaires de cancer du sein exposées à des doses subcliniques d'inhibiteurs de CDK4/6 avec une attention limitée au calendrier de traitement. Nous avons étudié l'activité de la radiothérapie associée au palbociclib, inhibiteur prototype de CDK4/6, en mettant l'accent sur le calendrier thérapeutique.
Conception expérimentale: Nous avons combiné la radiothérapie et le palbociclib à différentes doses et schémas thérapeutiques dans des modèles humains et murins de RE+ et ER-négatif (ER-) cancer du sein, y compris un modèle de souris immunocompétente qui récapitule les principales caractéristiques du cancer du sein humain luminal B chez les femmes. Nous avons évalué la prolifération, la mort cellulaire, le contrôle du cycle cellulaire et la survie clonogénique in vitro, ainsi que la croissance tumorale, la survie globale et la dissémination métastatique in vivo.
Résultats: La radiothérapie et le palbociclib utilisés comme agents autonomes ont eu des effets cytostatiques partiels in vitro, en corrélation avec un contrôle tumoral sous-optimal in vivo. Cependant, alors que le palbociclib administré avant la radiothérapie focale a fourni des avantages minimes par rapport à l'un ou l'autre des traitements seuls, l'administration de la radiothérapie focale avant le palbociclib a induit des effets thérapeutiques supérieurs, même en l'absence de p53. Une telle supériorité se manifeste in vitro avec une cytostase accrue et une perte de potentiel clonogénique, ainsi que in vivo avec un contrôle tumoral local et systémique amélioré.
Conclusions: Nos résultats précliniques démontrent que la radiothérapie administrée avant les inhibiteurs de CDK4/6 induit des effets antinéoplasiques supérieurs par rapport aux schémas thérapeutiques alternatifs, remettant en question la conception des essais cliniques administrant des inhibiteurs de CDK4/6 avant la radiothérapie chez les femmes avec ER+ cancer du sein.
