El glioblastoma es la forma más común de tumor cerebral primario en adultos y es esencialmente incurable. A pesar de los regímenes de tratamiento agresivos centrados en la radioterapia, la recurrencia del tumor es inevitable y se cree que es impulsada por células similares a las del glioblastoma (GSC) que son altamente radiorresistentes. Las vías de respuesta al daño del ADN son determinantes clave de la radiosensibilidad, pero no está claro hasta qué punto estos componentes de señalización paralelos y superpuestos contribuyen a la radiorresistencia de GSC. Usando un panel de líneas celulares de glioblastoma derivadas de pacientes primarios, confirmamos mediante ensayos de supervivencia clonogénicos que las GSC eran significativamente más radiorresistentes que las poblaciones a granel de tumores emparejados. Los objetivos de respuesta al daño del ADN ATM, ATR, CHK1 y PARP1 se regularon positivamente en GSC, y CHK1 se activó preferentemente después de la irradiación. En consecuencia, las GSC exhiben una activación rápida del punto de control del ciclo celular G2-M y una reparación mejorada del ADN. La inhibición de CHK1 o ATR anuló con éxito la función del punto de control de G2-M, lo que provocó un aumento de la catástrofe mitótica y un modesto aumento de la sensibilidad a la radiación. La inhibición de ATM tuvo efectos duales en la regulación del punto de control del ciclo celular y la reparación del ADN que se asociaron con mayores efectos radiosensibilizadores en las GSC que la inhibición de CHK1, ATR o PARP solos. La inhibición combinada de PARP y ATR resultó en una profunda radiosensibilización de las GSC, que fue de mayor magnitud que en las poblaciones a granel y también superó el efecto de la inhibición de ATM. Estos datos demuestran que múltiples vías paralelas de señalización de daños en el ADN contribuyen a la radiorresistencia de las GSC y que la inhibición combinada del punto de control del ciclo celular y los objetivos de reparación del ADN proporcionan los medios más eficaces para superar la radiorresistencia de las GSC.
Shafiq U Ahmed, Ross Carruthers, Lesley Gilmour, Salih Yildirim, Colin Watts y Anthony J Chalmers
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