A medida que la población envejece, los pacientes más ancianos requieren tratamiento con radioterapia para sus neoplasias malignas pélvicas, incluido el cáncer de vejiga con invasión muscular, ya que no son aptos para una cirugía mayor. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de encontrar agentes radiosensibilizantes mínimamente tóxicos para los tejidos normales, incluidos el intestino y la vejiga, para tales pacientes. Desarrollamos métodos para determinar la gravedad de la toxicidad del tejido normal en el intestino y la vejiga in vivo, utilizando técnicas de radioterapia novedosas en una plataforma de investigación de radiación en animales pequeños (SARRP). Los efectos de panobinostat (PAN) sobre el retraso del crecimiento tumoral in vivo se evaluaron usando xenoinjertos subcutáneos en ratones desnudos atímicos. Se midieron los niveles de concentración de PAN en xenoinjertos, plasma y tejidos normales en ratones desnudos CD1. Se trataron ratones desnudos CD1 con combinaciones de fármaco / irradiación para evaluar los efectos agudos del tejido normal en el intestino delgado utilizando el ensayo de la cripta intestinal y los efectos posteriores en el intestino delgado y grueso a las 11 semanas mediante evaluación de las heces y a las 12 semanas mediante examen histológico. Los efectos in vitro de PAN se evaluaron mediante qPCR y de PAN, TMP195 y mocetinostat mediante ensayo clonogénico y western blot. PAN dio como resultado un retraso en el crecimiento en los xenoinjertos de cáncer de vejiga RT112, pero no aumentó significativamente la toxicidad por radiación de tejido normal aguda (3.75 días) o de 12 semanas. La radiosensibilización por PAN fue eficaz en células de cáncer de vejiga hipóxicas y se asoció con inhibición de HDAC de clase I y regulación a la baja de proteínas de HDAC2 y MRE11. La inhibición de pan-HDAC es una estrategia prometedora para la radiosensibilización, pero los agentes más selectivos pueden ser radiosensibilizadores más útiles clínicamente, lo que resulta en menos efectos secundarios sistémicos.
Blaz Groselj, Jia-Ling Ruan, Helen Scott, Jessica Gorrill, Judith Nicholson, Jacqueline Kelly, Selvakumar Anbalagan, James Thompson, Michael RL Stratford, Sarah J. Jevons, Ester M. Hammond, Cheryl L. Scudamore, Martin Kerr y Anne E . Kiltie
