À mesure que la population vieillit, de plus en plus de patients âgés ont besoin d'un traitement basé sur la radiothérapie pour leurs tumeurs malignes pelviennes, y compris le cancer de la vessie envahissant les muscles, car ils ne sont pas aptes à une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, il existe un besoin urgent de trouver des agents radiosensibilisants peu toxiques pour les tissus normaux, y compris les intestins et la vessie, pour ces patients. Nous avons développé des méthodes pour déterminer la gravité de la toxicité tissulaire normale dans l'intestin et la vessie in vivo, en utilisant de nouvelles techniques de radiothérapie sur une plate-forme de recherche sur les radiations pour petits animaux (SARRP). Les effets du panobinostat (PAN) sur le retard de croissance tumorale in vivo ont été évalués à l'aide de xénogreffes sous-cutanées chez des souris nude athymiques. Les niveaux de concentration de PAN dans les xénogreffes, le plasma et les tissus normaux ont été mesurés chez des souris nues CD1. Des souris nues CD1 ont été traitées avec des combinaisons médicament/irradiation pour évaluer les effets aigus sur les tissus normaux dans l'intestin grêle à l'aide du test de la crypte intestinale, et les effets ultérieurs dans l'intestin grêle et le gros intestin à 11 semaines par évaluation des selles et à 12 semaines par examen histologique. Les effets in vitro du PAN ont été évalués par qPCR et du PAN, du TMP195 et du mocétinostat par dosage clonogénique et western blot. La PAN a entraîné un retard de croissance dans les xénogreffes de cancer de la vessie RT112, mais n'a pas augmenté de manière significative la toxicité aiguë (3.75 jours) ou 12 semaines des radiations tissulaires normales. La radiosensibilisation par PAN était efficace dans les cellules cancéreuses hypoxiques de la vessie et associée à l'inhibition des HDAC de classe I et à la régulation négative des protéines HDAC2 et MRE11. L'inhibition de Pan-HDAC est une stratégie prometteuse pour la radiosensibilisation, mais des agents plus sélectifs peuvent être des radiosensibilisateurs plus utiles sur le plan clinique, entraînant moins d'effets secondaires systémiques.
Blaz Groselj, Jia-Ling Ruan, Helen Scott, Jessica Gorrill, Judith Nicholson, Jacqueline Kelly, Selvakumar Anbalagan, James Thompson, Michael RL Stratford, Sarah J. Jevons, Ester M. Hammond, Cheryl L. Scudamore, Martin Kerr et Anne E .Kiltie
