INTRODUCTION:
Le blocage combiné des points de contrôle immunitaire a entraîné de rares complications auto-immunes, telles que la myocardite mortelle. Les approbations récentes de plusieurs médicaments anti-mort programmée 1 (anti-PD-1) pour le traitement du cancer du poumon ont suscité des essais cliniques en cours qui associent directement les inhibiteurs de PD-1 à la radiothérapie thoracique pour le cancer du poumon localement avancé. Les toxicités qui se chevauchent de l'une ou l'autre modalité ont le potentiel d'augmenter le risque de cardiotoxicité radio-induite (RICT), qui est bien documenté chez les patients atteints de la maladie de Hodgkin et du cancer du sein.
METHODES:
Pour étudier la cardiotoxicité sans la toxicité pulmonaire aggravée de la radiothérapie thoracique, nous avons développé une technique pour délivrer une irradiation cardiaque (CIR) dans un modèle de souris en même temps que le blocage de PD-1 pour déterminer la présence de toxicité cardiaque en utilisant des tests physiologiques et la mortalité comme points finaux le long avec analyse histologique.
RÉSULTATS:
Nous avons observé une mortalité aiguë de 30 % dans les 2 semaines après CIR plus anticorps anti-PD-1, contre 0 % avec CIR plus immunoglobuline G (p = 0.023). Les tests physiologiques ont démontré une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite (p < 0.01) par échocardiogramme. Les analyses de tissus ont révélé une augmentation des infiltrats de cellules immunitaires dans le tissu cardiaque. La déplétion des lymphocytes CD8-positifs avec un anticorps anti-CD8 a inversé la mortalité aiguë, suggérant que la toxicité est à médiation cellulaire CD8-positive. Pour valider ces résultats à l'aide d'un schéma de radiothérapie fractionnée cliniquement pertinent, nous avons répété l'étude en délivrant cinq fractions quotidiennes de 6 Gy. Une mortalité, un dysfonctionnement cardiaque et des modifications histologiques similaires ont été observés chez les souris recevant une radiothérapie fractionnée avec un traitement anti-PD-1 concomitant.
CONCLUSIONS:
Cette étude fournit des preuves précliniques solides que la cardiotoxicité radio-induite est modulée par l'axe PD-1 et que le blocage de PD-1 doit être administré avec une planification minutieuse de la radiothérapie avec un effort de réduction de la dose cardiaque.
Du S, Zhou L, Alexander GS, Park K, Yang L, Wang N, Zaorsky NG, Ma X, Wang Y, Dicker AP, Lu B.
