BUT/OBJECTIF :
La radiothérapie (RT) induit une réponse antitumorale immunogène, mais aussi des barrières immunosuppressives. On ne sait toujours pas comment différents protocoles de fractionnement peuvent moduler le microenvironnement immunitaire. Des études cliniques sont en cours pour évaluer les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) en association avec la RT. Cependant, seuls quelques essais visent à optimiser le fractionnement de la RT pour améliorer l'efficacité de ces associations. Ici, nous avons cherché à caractériser l'effet de différents protocoles de fractionnement sur la réponse immunitaire en vue de les associer à ICI.
MATÉRIAUX/MÉTHODES :
Des souris portant des tumeurs du côlon CT26 sous-cutanées ont été irradiées à l'aide d'un dispositif SARRP selon différents schémas d'irradiation avec une même dose biologiquement efficace. Les souris ont été surveillées pour la croissance tumorale. La réponse immunitaire aux rayonnements (cellules lymphoïdes, myéloïdes, cytokines lymphoïdes et cibles de point de contrôle immunitaire) a été surveillée par cytométrie en flux à différents moments après le traitement et par analyse de séquençage d'ARN (RNAseq). Les mêmes protocoles de radiothérapie ont été réalisés avec et sans inhibiteurs de points de contrôle immunitaires modulés par la RT.
RÉSULTATS:
En l'absence d'ICI, nous avons montré que 18x2Gy et 3x8Gy induisaient le plus long retard de croissance tumorale par rapport à 1×16.4Gy. Alors que 3x8Gy et 1×16.4Gy ont induit une réponse lymphoïde (cellules T CD8+, cellules T régulatrices), 18x2Gy a induit une réponse myéloïde (cellules suppressives dérivées de myéloïdes, macrophages associés aux tumeurs 2). La sécrétion de granzyme B par les lymphocytes T CD8+ a été augmentée dans une plus large mesure avec 3x8Gy. L'expression de PD-L1 par les cellules tumorales a été modérément augmentée par RT, mais plus durablement avec 18x2Gy. L'expression des immunorécepteurs des lymphocytes T avec domaines Ig et ITIM (TIGIT) par les lymphocytes T CD8+ a augmenté avec 3x8Gy, mais a diminué avec 18x2Gy. Ces résultats ont également été observés avec RNAseq. La RT était considérablement plus efficace avec 3x8Gy par rapport à tous les autres schémas de traitement lorsqu'elle était associée à l'anti-TIGIT et à l'anti-PD-L1 (9 souris sur 10 en réponse complète). L'association anti-PD-L1 et RT a également été efficace dans le groupe 18x2Gy (8/12 souris en réponse complète).
CONCLUSION:
Chaque schéma de fractionnement a induit différentes réponses lymphoïdes et myéloïdes ainsi que diverses modulations de l'expression de PD-L1 et de TIGIT. De plus, 3x8Gy était le protocole le plus efficace lorsqu'il était associé à l'anti-PD-L1 et à l'anti-TIGIT. Il s'agit de la première étude combinant RT et anti-TIGIT avec des résultats prometteurs ; d'autres études sont justifiées.
Grapin M, Richard C, Limagne E, Boidot R, Morgand V, Bertaut A, Derangere V, Laurent PA, Thibaudin M, Fumet JD, Crehange G, Ghiringhelli F, Mirjolet C.
