L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est caractérisé par un stroma fibrotique avec un faible infiltrat lymphocytaire, en partie entraîné par des fibroblastes associés au cancer (CAF). Les CAF, qui expriment la protéine d'activation des fibroblastes (FAP), contribuent à l'évasion immunitaire via l'exclusion des lymphocytes T CD8 + anti-tumoraux des cellules cancéreuses, la régulation à la hausse de l'expression du ligand du point de contrôle immunitaire, la production de cytokines immunosuppressives et la polarisation des cellules inflammatoires infiltrant la tumeur. La FAP est une peptidase post-proline exprimée sélectivement lors du remodelage et de la réparation des tissus, comme lors de la cicatrisation des plaies, et dans le microenvironnement tumoral par les fibroblastes associés au cancer. Nous avons ciblé la fonction FAP à l'aide d'un nouvel inhibiteur à petite molécule, l'UAMC-1110, et des souris présentant une désactivation de la lignée germinale de la FAP et une désactivation concomitante de la bêta-galactosidase d'E. coli. Nous avons épuisé les CAF par transfert adoptif de lymphocytes T anti-βgal chez les animaux knock-out FAP. Des tumeurs pancréatiques syngéniques établies chez des souris immunocompétentes ont été ciblées avec ces 3 stratégies, suivies d'une radiothérapie focale sur la tumeur. La perte de FAP était associée à une amélioration de l'infiltrat de lymphocytes T tumoraux spécifiques à l'antigène et à un dépôt de collagène accru. Cependant, le ciblage FAP seul ou avec un rayonnement dirigé vers la tumeur n'a pas amélioré la survie, même lorsqu'il est combiné avec un traitement anti-PD1. Le ciblage des CAF seuls ou en combinaison avec des radiations n'a pas amélioré la survie. Nous concluons que le ciblage des FAP et des CAF en combinaison avec le rayonnement est capable d'améliorer l'infiltrat et la fonction des lymphocytes T anti-tumoraux, mais n'entraîne pas une clairance tumorale suffisante pour prolonger la survie.
Gunderson AJ, Yamazaki T, McCarty K, Phillips M, Alice A, Bambina S, Zebertavage L, Friedman D, Cottam B, Newell P, Gough MJ, Crittenden MR, Van der Veken P, Young KH.
