Bien que les immunothérapies aux points de contrôle aient révolutionné le traitement du cancer, tous les types de tumeurs n'ont pas connu d'avantages substantiels. L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une tumeur maligne hautement létale dans laquelle des réponses très limitées à l'immunothérapie ont été observées. Une infiltration étendue de cellules myéloïdes immunosuppressives dans les tissus PDAC a été postulée comme un mécanisme majeur de résistance à l'immunothérapie. Les stratégies ciblant simultanément le trafic de monocytes ou de granulocytes ou la survie des macrophages, en combinaison avec des immunothérapies aux points de contrôle, se sont révélées prometteuses dans les études précliniques, et ces études sont devenues des essais cliniques en cours pour le traitement du pancréas et d'autres types de cancer. Cependant, les actions compensatoires des monocytes, granulocytes et/ou macrophages résidents des tissus non ciblés peuvent limiter l'efficacité thérapeutique de telles stratégies. CD11b/CD18 est une molécule d'intégrine qui est fortement exprimée à la surface cellulaire de ces sous-ensembles de cellules myéloïdes et joue un rôle important dans leur trafic et leurs fonctions cellulaires dans les tissus enflammés. Ici, nous démontrons que l'activation partielle de CD11b par un agoniste à petite molécule (ADH-503) conduit à la repolarisation des macrophages associés à la tumeur, à la réduction du nombre de cellules myéloïdes immunosuppressives infiltrant la tumeur et à l'amélioration des réponses des cellules dendritiques. Ces actions, à leur tour, améliorent l'immunité antitumorale des lymphocytes T et rendent les inhibiteurs de point de contrôle efficaces dans les modèles PDAC qui ne répondaient pas auparavant. Ces données démontrent que l'agonisme moléculaire de CD11b reprogramme les réponses immunosuppressives des cellules myéloïdes et contourne potentiellement les limites des stratégies cliniques actuelles pour surmonter la résistance à l'immunothérapie.
Roheena Z. Panni, John M. Herndon, Chong Zuo, Samarth Hegde, Graham D. Hogg, Brett L. Knolhoff, Marcus A. Breden, Xiaobo Li, Varintra E. Krisnawan, Samia Q. Khan, Julie K. Schwarz, Buck E. Rogers, Ryan C. Fields, William G. Hawkins, Vineet Gupta et David G. DeNardo
