Dans la présente étude, nous abordons la question importante de savoir si les lymphocytes B protégés de la mort cellulaire induite par l'irradiation peuvent survivre avec des niveaux élevés de dommages à l'ADN. Si c'est le cas, ces cellules seraient plus à risque d'acquérir des mutations et de subir une transformation maligne. Nous montrons que la stimulation des lymphocytes B avec les ligands TLR9 CpG-oligodésoxynucléotides (CpG-ODN) empêche la mort spontanée et induite par l'irradiation des lymphocytes B normaux du sang périphérique et des lymphocytes B des patients atteints d'immunodéficience commune variable (CVID) . La survie médiée par le TLR9 est améliorée par le métabolite de la vitamine A, l'acide rétinoïque (RA). Il est important de noter qu'aucune stimulation des cellules B via TLR9 seul ou avec RA n'augmente les ruptures de brins d'ADN induites par l'irradiation et les réponses aux dommages à l'ADN telles que l'activation de l'ATM et de l'ADN-PKcs. Nous prouvons que des niveaux élevés de γH2AX imposés par l'irradiation des cellules B stimulées ne sont pas dus à l'induction de cassures double brin d'ADN, mais reflètent simplement des niveaux accrus de H2AX total lors de la stimulation. Fait intéressant cependant, nous avons découvert de manière inattendue que la stimulation des lymphocytes B par TLR9 induit de faibles quantités de p53 inactif, expliquées par l'induction transcriptionnelle de TP53. Pris ensemble, nous montrons que la survie accrue des lymphocytes B irradiés ne s'accompagne pas de niveaux élevés de dommages à l'ADN. Nos résultats impliquent que l'activation des lymphocytes B médiée par TLR9 favorise non seulement la survie des cellules, mais peut, via p53, fournir aux cellules une barrière contre les conséquences néfastes d'une activation et d'une prolifération accrues. Comme les cellules B dérivées de CVID sont plus radiosensibles et sujettes à l'apoptose que les cellules B normales, nos données soutiennent le traitement des patients atteints de CVID avec CpG-ODN et PR.
Kristine Lillebø Holm, Randi Gussgard Syljuåsen, Grete Hasvold, Lene Alsøe, Hilde Nilsen, Kristina Ivanauskiene, Philippe Collas, Sergey Shaposhnikov, Andrew Collins, Randi Larsen Indrevær, Pål Aukrust, Børre Fevang & Heidi Kiil Blomhoff
