CCL2 derivado del tumor media la resistencia a la radioterapia en el adenocarcinoma ductal pancreático

Objetivo: El crecimiento tumoral local es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en casi el 30% de los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). La radioterapia (RT) se usa comúnmente para el control local de enfermedades en PDAC, pero la eficacia es limitada. Estudiamos el impacto de intervenir selectivamente en la inflamación inducida por RT como un enfoque para superar la resistencia a RT en PDAC. Diseño experimental: líneas de células PDAC derivadas de tumores pancreáticos primarios que surgen espontáneamente en ratones KrasLSL-G12D / +; Trp53LSL-R172H / +; Pdx-1 Cre (KPC) se implantaron en ratones singénicos y los tumores se irradiaron focalmente utilizando Small Animal Radiation Research Plataforma (SARRP). Determinamos el impacto del agotamiento de las células T y los monocitos Ly6C +, así como de la inhibición de la quimiocina CCL2 sobre la eficacia de la RT. Los tumores se analizaron mediante citometría de flujo e inmunohistoquímica para detectar cambios en la infiltración de leucocitos, la viabilidad del tumor y la vascularización. Se realizaron ensayos en tejidos tumorales para detectar citocinas y expresión génica. Resultados: La RT ablativa sola tuvo un impacto mínimo en el crecimiento de PDAC pero condujo a un aumento significativo en la producción de CCL2 por las células tumorales y al reclutamiento de monocitos Ly6C + CCR2 +. Un anticuerpo anti-CCL2 neutralizante inhibió selectivamente el reclutamiento de monocitos / macrófagos dependiente de RT y retrasó el crecimiento del tumor, pero solo en combinación con RT (p <0.001). Este efecto antitumoral se asoció con una disminución de la proliferación tumoral y la vascularización. La deleción genética de CCL2 en células PDAC también mejoró la eficacia de la RT. Conclusiones: PDAC responde a la RT produciendo CCL2, que recluta monocitos Ly6C + CCR2 + para apoyar la proliferación tumoral y la neovascularización después de la RT. La interrupción del eje CCL2-CCR2 en combinación con RT es prometedora para mejorar la eficacia de RT en PDAC. Anusha Kalbasi, Chad A. Komar, Graham M. Tooker, Mingen Liu, Jae W Lee, Whitney L. Gladney, Edgar Ben-Josef y Gregory L. Beatty Descargar papel