Antecedentes y objetivos
El papel de la radioterapia en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (CAP) es controvertido. Los ensayos controlados aleatorios que investigan la eficacia de la radioterapia en pacientes con CAP irresecable localmente avanzado han informado resultados mixtos, con efectos que van desde un beneficio modesto hasta peores resultados en comparación con las terapias de control. Investigamos si la radiación hace que las células inflamatorias adquieran un fenotipo inmunosupresor que limita los efectos terapéuticos de la radiación en los CAP invasores y acelera la progresión de los focos preinvasores.
Métodos
Investigamos los efectos de la radioterapia en ratones p48Cre; LSL-KrasG12D (KC) y p48Cre; LSLKrasG12D; LSL-Trp53R172H (KPC), así como en ratones C57BL / 6 con tumores ortotópicos cultivados a partir de células FC1242 derivadas de ratones KPC. A algunos ratones se les administraron anticuerpos neutralizantes contra el factor estimulante de colonias de macrófagos 1 (CSF1 o MCSF) o F4 / 80. Los páncreas se expusieron a dosis de radiación de 2 a 12 Gy y se analizaron mediante citometría de flujo.
Resultados
El páncreas de los ratones KC expuestos a la radiación tuvo una mayor frecuencia de lesiones intraepiteliales pancreáticas avanzadas y más focos de cáncer invasivo que el páncreas de los ratones no expuestos (controles); la radiación redujo el tiempo de supervivencia en más de 6 meses. Una mayor proporción de macrófagos de tumores pancreáticos invasivos y preinvasores tratados con radiación tenían un fenotipo inmunosupresor similar a M2 en comparación con los ratones de control. El páncreas de los ratones expuestos a la radiación tenía menos células T CD8 + que los controles y un mayor número de células T CD4 + de los fenotipos de células T-helper 2 y T reguladoras. La transferencia adoptiva de células T de PDA irradiado a tumores de ratones de control aceleró el crecimiento tumoral. Producción inducida por radiación de MCSF por células PDA. Un anticuerpo neutralizante contra MCSF impidió que la radiación alterara el fenotipo de los macrófagos en los tumores, aumentando la respuesta de las células T antitumorales y ralentizando el crecimiento del tumor.
Conclusiones
El tratamiento con radiación hace que los macrófagos murinos PDA adquieran un fenotipo inmunosupresor y deshabiliten las respuestas antitumorales mediadas por células T. El bloqueo de MCSF anula este efecto, lo que permite que la radiación tenga una mayor eficacia para ralentizar el crecimiento tumoral.
Lena Seifert, Gregor Werba, Shaun Tiwari, Nancy Ngoc Giao Ly, Susanna Nguy, Sara Alothman, Dalia Alqunaibit, Antonina Avanzi, Donnele Daley, Rocky Barilla, Daniel Tippens, Alejandro Torres-Hernandez, Mautin Hundeyin, Vishnu R. Mani, Cristina Hajdu , Ilenia Pellicciotta, Philmo Oh, Kevin Du, George Miller
