NF-kB funciona como un enlace molecular entre las células tumorales y las células T Th1 / Tc1 en el microambiente del tumor para ejercer una supresión tumoral mediada por radiación.

La radiación modula tanto las células tumorales como las células inmunes en el microambiente tumoral para ejercer su actividad antitumoral; sin embargo, la conexión molecular entre las células tumorales y las células inmunes que media la actividad de supresión tumoral ejercida por la radiación en el microambiente tumoral es en gran parte desconocida. Divulgamos aquí que la radiación induce la activación rápida de los complejos p65 / p50 y p50 / p50 NF-κB en células de sarcoma de tejido blando humano (STS). Los p65 / p50 y p50 / p50 activados por radiación se unen al promotor de TNFα para activar su transcripción en células STS. El TNFα inducido por radiación induce la muerte de las células tumorales de manera autocrina. Una dosis subletal de Smac mimético BV6 induce la degradación de cIAP1 y cIAP2 para aumentar la sensibilidad de las células tumorales a la muerte celular inducida por radiación in vitro y para mejorar la supresión de xenoinjertos de STS mediada por radiación in vivo. La inhibición de caspasas, RIP1 o RIP3 bloquea la muerte celular inducida por radiación / TNFα, mientras que la inhibición de RIP1 bloquea la activación de caspasas inducida por TNFα, lo que sugiere que las caspasas y RIP1 actúan secuencialmente para mediar las vías de muerte celular no compensatorias. Además, determinamos en un modelo de ratón de sarcoma singénico que la radiación regula al alza IRF3, IFNβ y las quimiocinas de células T CCL2 y CCL5 en el microambiente tumoral, que se asocian con la activación y el aumento de la infiltración de células T Th1 / Tc1 en el microambiente tumoral. . Además, las células T que se infiltran en el tumor se encuentran en su forma activa, ya que tanto la vía de la perforina como la de FasL se activan en los tejidos tumorales irradiados. En consecuencia, la BV6 y la radiación combinadas suprimieron completamente el crecimiento tumoral in vivo. Por lo tanto, el NF-κB inducido por radiación funciona como un enlace molecular entre las células tumorales y las células inmunes en el microambiente tumoral para la supresión tumoral mediada por radiación.

Priscilla S. Simon, Kankana Bardhan, May R. Chen, Amy V. Paschall, Chunwan Lu, Roni J. Bollag, Feng-Chong Kong, JianYue Jin, Feng-Ming Kong, Jennifer L. Waller, Raphael E. Pollock y Kebin Liu

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