Les faibles taux de survie des patients atteints de tumeurs provenant de ou se disséminant dans le cerveau sont attribués à une incapacité à exciser tout le tissu tumoral (si opérable), à un manque de pénétration de la barrière hémato-encéphalique (BBB) des chimiothérapies/agents ciblés et à une tumeur intrinsèque radio-/chimio-résistance. La protéine ataxie-télangiectasie mutée (ATM) orchestre la réponse aux dommages de l'ADN cellulaire (DDR) aux cassures double brin de l'ADN cytotoxique induites par les rayonnements ionisants (IR). L'ablation génétique de l'ATM ou l'inhibition pharmacologique entraîne une hypersensibilité des cellules tumorales à l'IR.
Dans leur papier “L'inhibiteur d'ATM clinique pénétrant dans le cerveau AZD1390 radiosensibilise et améliore la survie des modèles précliniques de tumeurs cérébrales." Durant ST, Zheng L, Wang Y, Chen K, Zhang L, et al rapportent la pharmacologie primaire de l'inhibiteur de l'ATM biodisponible AZD50, de qualité clinique, extrêmement puissant (IC0.78 cellulaire, 10,000 nM), hautement sélectif [> 3 1390 fois plus de kinases au sein de la même famille de kinases apparentées à la phosphatidylinositol 11-kinase (PIKK)] spécifiquement optimisé pour la pénétration de la BBB confirmée dans l'imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) du cerveau de singe cynomolgus d'AZD1390 marqué au 0.33C microdosé (Kp, uu, XNUMX).
L'AZD1390 bloque l'activité de la voie DDR dépendante de l'ATM et se combine avec le rayonnement pour induire l'accumulation de la phase du cycle cellulaire G2, les micronoyaux et l'apoptose. AZD1390 radiosensibilise les lignées cellulaires de gliome et de cancer du poumon, les cellules de gliome mutantes p53 étant généralement plus radiosensibilisées que le type sauvage. Dans in vivo gliome syngénique et dérivé du patient ainsi que des modèles métastatiques poumon-cerveau orthotopiques, AZD1390 dosé en combinaison avec des fractions quotidiennes d'IR (radiothérapie du cerveau entier ou stéréotaxique) en utilisant le Xstrahl SARRP des régressions tumorales significativement induites et une augmentation de la survie des animaux par rapport au traitement IR seul.
L'article a établi une relation pharmacocinétique-pharmacodynamique-efficacité en corrélant les concentrations cérébrales libres, l'inhibition tumorale phospho-ATM/phospho-Rad50, l'induction de biomarqueurs apoptotiques (caspase-3 clivée), la régression tumorale et la survie. Sur la base des données présentées ici, l'AZD1390 est actuellement en développement clinique précoce pour une utilisation en tant que radiosensibilisant dans les tumeurs malignes du système nerveux central.
Ce Xstrahl In Action a été adapté d'un article trouvé sur un site Web de la National Library of Medicine.
