L'inhibiteur de MTH1 TH588 démontre des effets anti-tumoraux seuls et en combinaison avec l'évérolimus, le 5-FU et l'irradiation gamma dans les cellules tumorales neuroendocrines

La modulation du système redox dans les cellules cancéreuses a été considérée comme une cible prometteuse pour la thérapie anticancéreuse. Le nouvel inhibiteur de MTH1 TH588 s'est avéré un énorme potentiel en termes d'éradication des cellules cancéreuses, mais sa spécificité a été remise en question par des rapports récents, indiquant que TH588 peut également induire la mort des cellules cancéreuses par des mécanismes alternatifs à l'inhibition de MTH1. Ici, nous avons utilisé un panel de cellules tumorales neuroendocrines hétérogènes afin d'évaluer les mécanismes cellulaires et les voies de signalisation moléculaire impliqués dans les effets du TH588 seul ainsi que des approches à double ciblage combinant le TH588 avec l'évérolimus, le 5-fluorouracile cytotoxique ou l'irradiation γ. Nos résultats reflètent que le TH588 seul a efficacement réduit la survie des cellules cancéreuses neuroendocrines par la régulation à la baisse de l'axe PI3K-Akt-mTOR, l'augmentation de l'apoptose et le stress oxydatif. Cependant, dans les approches à double ciblage, la survie cellulaire a encore diminué en raison d'une régulation à la baisse encore plus forte de l'axe PI3K-Akt-mTOR et de l'augmentation de l'apoptose mais pas du stress oxydatif. De plus, nous pourrions attribuer au TH588 des propriétés chimio- et radio-sensibilisantes. Collectivement, nos données fournissent non seulement des informations sur la façon dont le TH588 tue exactement les cellules cancéreuses, mais décrivent également de nouvelles perspectives pour les approches de traitement combinatoire englobant le TH588.

Elke Tatjana Aristizabal Prada, Michael Orth, Svenja Nölting, Gerald Spöttl, Julian Maurer, Christoph Auernhammer.

Télécharger le papier