Contexte et objectifs
Le rôle de la radiothérapie dans le traitement des patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique (APD) est controversé. Des essais contrôlés randomisés portant sur l'efficacité de la radiothérapie chez des patients atteints de PDA localement avancée non résécable ont rapporté des résultats mitigés, avec des effets allant d'un bénéfice modeste à de moins bons résultats par rapport aux thérapies témoins. Nous avons cherché à savoir si les rayonnements amenaient les cellules inflammatoires à acquérir un phénotype immunosuppresseur qui limite les effets thérapeutiques des rayonnements sur les PDA invasifs et accélère la progression des foyers préinvasifs.
Méthodologie
Nous avons étudié les effets de la radiothérapie chez les souris p48Cre;LSL-KrasG12D (KC) et p48Cre;LSLKrasG12D;LSL-Trp53R172H (KPC), ainsi que chez les souris C57BL/6 atteintes de tumeurs orthotopiques issues de cellules FC1242 dérivées de souris KPC. Certaines souris ont reçu des anticorps neutralisants contre le facteur 1 de stimulation des colonies de macrophages (CSF1 ou MCSF) ou F4/80. Les pancréas ont été exposés à des doses de rayonnement allant de 2 à 12 Gy et analysés par cytométrie en flux.
Résultats
Le pancréas des souris KC exposées aux radiations présentait une fréquence plus élevée de lésions pancréatiques intraépithéliales avancées et plus de foyers de cancer invasif que le pancréas des souris non exposées (témoins) ; les radiations ont réduit le temps de survie de plus de 6 mois. Une plus grande proportion de macrophages provenant de tumeurs pancréatiques invasives et pré-invasives traitées par rayonnement avaient un phénotype immunosuppresseur de type M2 par rapport aux souris témoins. Les pancréas des souris exposées aux radiations avaient moins de lymphocytes T CD8+ que les témoins et un plus grand nombre de lymphocytes T CD4+ de phénotypes T-helper 2 et T-régulateurs. Le transfert adoptif de lymphocytes T de PDA irradié vers des tumeurs de souris témoins a accéléré la croissance tumorale. Production induite par rayonnement de MCSF par des cellules PDA. Un anticorps neutralisant contre le MCSF a empêché le rayonnement de modifier le phénotype des macrophages dans les tumeurs, augmentant la réponse anti-tumorale des lymphocytes T et ralentissant la croissance tumorale.
Conclusions
La radiothérapie amène les macrophages murins PDA à acquérir un phénotype immunosuppresseur et à désactiver les réponses antitumorales médiées par les lymphocytes T. Le blocage du MCSF annule cet effet, permettant au rayonnement d'avoir une efficacité accrue pour ralentir la croissance tumorale.
Lena Seifert, Gregor Werba, Shaun Tiwari, Nancy Ngoc Giao Ly, Susanna Nguy, Sara Alothman, Dalia Alqunaibit, Antonina Avanzi, Donnele Daley, Rocky Barilla, Daniel Tippens, Alejandro Torres-Hernandez, Mautin Hundeyin, Vishnu R. Mani, Cristina Hajdu , Ilenia Pellicciotta, Philmo Oh, Kevin Du, George Miller
