Formulation intraveineuse de HET0016 Diminution de la croissance du glioblastome humain et avantage de survie impliqué dans les modèles de xénogreffe chez le rat

Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale primitive hypervasculaire de mauvais pronostic. HET0016 est un inhibiteur sélectif du CYP450, dont il a été démontré qu'il inhibe l'angiogenèse et la croissance tumorale. Par conséquent, pour explorer de nouveaux traitements, nous avons généré une formulation intraveineuse (IV) améliorée de HET0016 avec HPßCD et testé sur des modèles animaux de GBM humain et syngénique. L'administration d'une seule dose IV a entraîné des niveaux 7 fois plus élevés de HET0016 dans le plasma et des niveaux 3.6 fois plus élevés dans la tumeur à 60 min que ceux de la voie IP. Le traitement IV avec HPßCD-HET0016 a diminué la croissance tumorale et altéré la cinétique vasculaire dans les groupes de traitement précoce et tardif (p < 0.05). Une inhibition de croissance similaire a été observée dans le GBM syngénique GL261 (p < 0.05). Des études de survie utilisant des xénogreffes dérivées de patients de GBM811 ont montré une survie prolongée à 26 semaines chez les animaux traités par rayonnement focal, en association avec HET0016 et TMZ (p < 0.05). Nous avons observé une expression réduite des marqueurs de prolifération cellulaire (Ki-67), une diminution de la néovascularisation (laminine et αSMA), en plus des marqueurs d'inflammation et d'angiogenèse dans le groupe de traitement (p < 0.05). Nos résultats indiquent que HPßCD-HET0016 est efficace pour inhiber la croissance tumorale en diminuant la prolifération et la néovascularisation. De plus, HPßCD-HET0016 a considérablement prolongé la survie dans le modèle PDX GBM811.
Meenu Jain, Nipuni-Dhanesha H. Gamage, Meshal Alsulami, Adarsh ​​Shankar, Bhagelu R. Achyut, Kartik Angara, Mohammad H. Rashid, Asm Iskander, Thaiz F. Borin, Zhi Wenbo, Roxan Ara, Meser M. Ali, Iryna Lebedyeva , Wilson B. Chwang, Austin Guo, Hassan Bagher-Ebadian et Ali S. Arbab

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