L'histone acétyltransférase 1 (Hat1) est responsable de l'acétylation de l'histone H4 nouvellement synthétisée sur les lysines 5 et 12 au cours du processus d'assemblage de la chromatine. Pour comprendre le rôle biologique plus large de Hat1, nous avons généré un modèle de souris knock-out conditionnel de cette enzyme. Nous avons précédemment signalé que Hat1 est nécessaire à la viabilité et important pour le développement des mammifères et la stabilité du génome. Dans cette étude, nous montrons que l'haploinsuffisance de Hat1 entraîne une diminution significative de la durée de vie. Les défauts observés chez les souris Hat1+/- sont compatibles avec un phénotype de vieillissement précoce. Il s'agit notamment de la lordokyphose (bossu), de l'atrophie musculaire, d'un retard de croissance mineur, d'une réduction de la graisse sous-cutanée, du cancer et de la paralysie. De plus, l'expression de Hat1 est liée au processus de vieillissement normal car l'ARNm et la protéine de Hat1 deviennent indétectables dans de nombreux tissus chez les souris âgées. Au niveau cellulaire, les fibroblastes d'embryons haploinsuffisants en Hat1 subissent une sénescence précoce et accumulent des niveaux élevés de p21. Les fibroblastes embryonnaires de souris Hat1+/- (MEF) affichent des augmentations modestes des dommages endogènes à l'ADN, mais ont des niveaux significativement plus élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). De manière constante, d'autres études montrent que les MEF Hat1-/- présentent des défauts mitochondriaux suggérant un rôle critique pour Hat1 dans la fonction mitochondriale. Prises ensemble, ces données montrent que la perte de Hat1 induit de multiples caractéristiques du vieillissement précoce.
Nagarajan P, Agudelo Garcia PA, Iyer CC, Popova LV, Arnold WD, Parthun MR.
