Présentation
Le syndrome gastro-intestinal radio-induit (RIGS) résulte de la perte aiguë de cellules souches intestinales (ISC), d'une régénération épithéliale altérée et de la perte subséquente de la barrière muqueuse, entraînant un déséquilibre électrolytique, une diarrhée, une perte de poids, une septicémie et la mortalité. La radiosensibilité élevée de l'épithélium intestinal limite l'efficacité de la radiothérapie contre les tumeurs malignes abdominales et limite la survie des victimes d'accidents nucléaires ou de terrorisme. Actuellement, il n'existe aucune thérapie approuvée pour atténuer la toxicité des rayonnements dans l'intestin. Ici, nous démontrons que BCN057, un petit agent moléculaire anti-néoplasique, induit la prolifération des ISC et favorise la réparation épithéliale intestinale contre les lésions par irradiation.
Méthodologie
BCN057 (90 mg/kg de poids corporel, par voie sous-cutanée) a été injecté à des souris mâles C57Bl6 (JAX) 24 h après une irradiation abdominale (AIR) et a été poursuivi pendant 8 jours après l'irradiation. Le sauvetage médié par BCN057 de l'ISC positif pour Lgr5 a été validé chez des souris Lgr5-EGFP-Cre-ERT2 exposées à l'AIR. La réponse régénérative de l'ISC Lgr5-positive a été examinée par un test de traçage de lignée à l'aide de souris Lgr5-EGFP-ires-CreERT2-TdT avec administration de tamoxifène pour activer la recombinase Cre et marquer ainsi l'ISC et leur progéniture respective. Des cultures d'organoïdes tridimensionnelles ex vivo ont été développées à partir d'échantillons chirurgicaux de côlon humain ou de jéjunum de souris et ont été utilisées pour examiner le rôle radio-atténuateur de BCN057 sur ISC ex vivo. La croissance des organoïdes a été déterminée en quantifiant le rapport crypte bourgeonnante/crypte totale. L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du test Log-Rank (Mantel-Cox) et du test t bilatéral apparié.
Résultats
Le traitement avec BCN057 24 h après une dose létale d'AIR sauve l'ISC, favorise la régénération de l'épithélium intestinal et atténue ainsi le RIGS. Les souris irradiées sans traitement au BCN057 ont souffert de RIGS, entraînant une mortalité de 100 % dans les 15 jours suivant l'irradiation. Les organoïdes intestinaux développés à partir de jéjunum de souris ou de côlon humain ont démontré une réponse régénérative avec le traitement au BCN057 et une toxicité des radiations atténuée. Cependant, BCN057 n'a pas délivré de radioprotection au tissu tumoral du côlon de souris ou d'humain.
Conclusion
BCN057 est un atténuateur potentiel contre les RIGS et peut être utile pour améliorer le rapport thérapeutique de la radiothérapie abdominale. Il s'agit du premier rapport démontrant qu'un petit agent moléculaire atténue les lésions intestinales induites par les radiations en induisant l'auto-renouvellement et la prolifération des ISC.
Payel Bhanja, Andrew Norris, Pooja Gupta-Saraf, Andrew Hoover et Subhrajit Saha
