Le rhabdomyosarcome (RMS) est la tumeur maligne des tissus mous la plus courante chez les enfants. Malgré des recherches intensives au cours des dernières décennies, le pronostic des patients atteints de maladies métastatiques ou récidivantes ne s'est guère amélioré. De nouveaux concepts thérapeutiques en thérapie anti-tumorale visent à moduler le système immunitaire du patient pour augmenter son agressivité ou ses effets ciblés envers les cellules tumorales. Outre la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, l'activation immunitaire par application directe de cytokines, d'anticorps ou la thérapie cellulaire adoptive sont des approches prometteuses. Au cours des dernières années, le transfert adoptif de cellules tueuses naturelles (NK) a fait l'objet d'une attention particulière de la médecine translationnelle, en raison de leur potentiel cytotoxique élevé contre les cellules malignes transformées. L'un des principaux défis de la thérapie par cellules NK est qu'elle nécessite une grande quantité de cellules NK fonctionnelles. Par conséquent, des protocoles d'expansion de cellules NK ex vivo sont actuellement en cours de développement. De nombreuses stratégies de culture sont basées sur l'ajout de cellules nourricières ou accessoires, qui doivent être éliminées avant l'application clinique du produit final de cellules NK. Dans cette étude, nous avons abordé les méthodes d'expansion sans cellules nourricières utilisant des cytokines à chaîne γ courantes, en particulier l'IL-15 et l'IL-21. Nos résultats ont démontré le potentiel élevé de l'IL-15 pour l'expansion des cellules NK, tandis que l'IL-21 a déclenché la maturation et la fonctionnalité des cellules NK. Par conséquent, nous avons établi un protocole d'expansion en deux phases avec l'IL-15 pour induire une expansion précoce des cellules NK, suivie d'une courte exposition à l'IL-21 qui a stimulé l'activité cytotoxique des cellules NK contre les cellules RMS. D'autres analyses fonctionnelles ont révélé une dégranulation et une sécrétion accrues de cytokines pro-inflammatoires telles que l'interféron-γ et le facteur de nécrose tumorale-α. Dans une étude de preuve de concept in vivo, nous avons également observé un effet thérapeutique des cellules NK étendues par IL-15 transférées de manière adoptive et boostées par IL-21 en combinaison avec une radiothérapie de haute précision guidée par l'image à l'aide d'un modèle de xénogreffe RMS transduite par la luciférase. En résumé, ce protocole de culture ex vivo sans cellules nourricières à deux phases combinait une expansion efficace et une fonctionnalité cytolytique élevée des cellules NK pour le traitement des RMS résistants aux radiations.
Juliane Wagner, Viktoria Pfannenstiel, Anja Waldmann, Judith WJ Bergs, Boris Brill, Sabine Huenecke, Thomas Klingebiel, Franz Rödel, Christian J. Buchholz, Winfried S. Wels, Peter Bader et Evelyn Ullrich
