A lo largo de los últimos 100 años, se han logrado numerosos hitos en el estudio y el tratamiento del cáncer. Descubrimientos como la quimioterapia combinada, la correlación entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón, el VPH y la carcinogénesis cervical, la herencia de genes BRCA-1 y 2 y la carcinogénesis de mama, y la radioterapia fraccionada han permitido a los oncólogos ser más eficaces en el tratamiento exitoso de la enfermedad. ¡Pero espera, hay más (inserta el pulgar hacia arriba de Billy Mays)! Así es, amigos, hace un poco más de 100 años, un hombre llamado Paul Ehrlich presentó un concepto conocido como “vigilancia inmunológica”. En pocas palabras, la hipótesis afirmaba que el sistema inmunológico tiene la capacidad de suprimir la formación de tumores. ¿Empieza a sonar un poco familiar? Probablemente sea así porque durante los últimos 20 años aproximadamente, el mundo ha sido testigo del resurgimiento de la vigilancia inmunológica, o mejor conocida hoy como inmunoterapia.
Los dos fármacos inmunoterapéuticos más caracterizados (clínica y preclínicamente), y ahora aprobados por la FDA, incluyen anti-PD1 y anti-CTLA4. De los dos, el anti-PD1 ha recibido la mayor atención y probablemente lo haya visto comercializado para uso clínico como Pembrolizumab o Nivolumab, fabricados por Merck y Bristol Myers Squibb, respectivamente. Desafortunadamente, no todos los pacientes responden positivamente a anti-PD1 y / o anti-CTLA4. Debido a esto, es necesaria una mayor investigación y comprensión de la respuesta inmune que estimula las células antitumorales, especialmente en tumores poco inmunogénicos. Además, la radiación (diferentes regímenes de fraccionamiento) en combinación con inmunoterapia ha demostrado mejorar la efectividad del punto de control inmunológico, beneficiar la respuesta tumoral y estimular las células T antitumorales.
Para comprender mejor la relación dinámica entre el fraccionamiento de la radiación y la inmunoterapia en el cáncer, un grupo dirigido por las doctoras Sandra Demaria y Silvia Formenti en Weill Cornell Medicine ha identificado la exonucleasa de ADN Trex1 como la culpable de modular la inmunogenicidad tumoral. El estudio publicado en Nature Communications en junio de 2017, titulado "La exonucleasa de ADN Trex1 regula la inmunogenicidad tumoral inducida por radioterapia" identifica dosis de radiación óptimas y fraccionamiento con SARRP, vías de señalización de ADN específicas, respuesta de células T y efectos de Trex1 cuando se estimula o antagoniza. (Vanpouille-Box y col.)
Con el fin de identificar cómo la radiación interactúa con anti-CTLA4 para estimular las células T antitumorales, los autores desarrollaron un modelo de tumor abscopal de dos flancos utilizando un carcinoma mamario de ratón pobremente inmunogénico, TSA (Figura 1a, Vanpouille-Box et al.) Aquí, pudieron demostrar que una dosis de 8Gy x 3 + anti-CTLA4 da como resultado una respuesta abscopal positiva en comparación con anti-CTLA4 solo, 8Gy, 8Gy + anti-CTLA4, 30Gy, 30Gy + anti CTLA4 o 3 x 8Gy (Figura 1b). Estos datos sugieren el beneficio del fraccionamiento en comparación con grandes dosis altas de radiación.
Dado que Trex1 se ha demostrado previamente que degrada el ADN dañado que se acumula en el citosol después de dosis altas (12-18Gy), en última instancia mitiga cualquier respuesta inmune mitigada a través de la expresión de STING, cGAS / GAMP e IFN-β. Se realizó un conjunto de experimentos que cuantificaron la expresión de Trex1 como un regulador aguas arriba de anti-CTLA4 después de dosis fraccionadas más bajas, 8Gy x3, para comprender si el fraccionamiento podría explotar la respuesta inmune. No solo se demostró que 8Gy x 3 causaba más daño al ADN que otras dosis investigadas, sino que la expresión de Trex1 también se redujo significativamente (Figura 2a-b). Además, la expresión de IFN-β, un componente clave para estimular el reclutamiento y la activación de las células dendríticas que son responsables de cebar las células T antitumorales también se incrementó significativamente (Figura 2c). Estos resultados, así como otros hallazgos en la publicación, sugieren 8Gy x 3 como un régimen de dosis óptimo para explotar una respuesta inmune mediada por Trex1.
A través de sus observaciones de 8Gy x 3 combinado con anti-CTLA4 y la expresión de Trex1, los autores desarrollaron un modelo abscopal que investigó estas combinaciones juntas. Se observó que la inducción de Trex1 mediante la adición de doxiciclina anuló por completo la respuesta tumoral en los sitios irradiados y no irradiados tanto para anti-CTLA4 (Figura 3a-b) como anti-PD1 (Figura 3c-d).
Los datos adicionales expresados en el manuscrito completo mostraron el beneficio de 20Gy x 2 cuando se eliminó Trex1, lo que sugiere aún más el beneficio de un régimen de tratamiento fraccionado para mejorar la respuesta tumoral. Juntos, estos datos sugieren el beneficio de los tratamientos combinados centrados en el fraccionamiento y la administración de fármacos en tumores poco inmunogénicos. Los autores concluyen que Trex1 debe considerarse como un objetivo atractivo para las intervenciones para mejorar la vacunación in situ mediante radioterapia y otros objetivos que dañan el ADN (Vanpouille-Box et al.)
Por mucho que a la comunidad científica y la población mundial les gustaría que hubiera una bala de plata para curar todo el cáncer, es probable que no exista. Lo que sí existe, sin embargo, es el vasto entendimiento de grupos como el liderado por la Dra. Sandra Demaria y Silvia Formenti de cómo múltiples vías se cruzan y se comunican entre sí, similar a lo que se muestra en este manuscrito. La capacidad de estos investigadores para comprender la sinergia entre el tratamiento, las vías de señalización y la respuesta tumoral combinada con XstrahlLa capacidad de proporcionar tecnología de radiación de vanguardia como SARRP, esa es la solución milagrosa. No habrá una herramienta específica en el cobertizo, sino la combinación de usar todas las herramientas en el cobertizo para completar el trabajo, para erradicar el cáncer.
El manuscrito completo se puede descargar en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28598415
Vanpouille-Box C, Alard A, Aryankalayil MJ, Sarfraz Y, Diamond JM, Schneider RJ, Inghirami G, Coleman CN, Formenti SC, Demaria S. La ADN exonucleasa Trex1 regula la inmunogenicidad tumoral inducida por radioterapia. Comunicaciones de la naturaleza. 2017
Este Xstrahl In Action fue una adaptación de un artículo que se encuentra en el sitio web de la Biblioteca Nacional de Medicina.
