La inhibición de la ataxia-telangiectasia mutada (ATM) durante la radioterapia del glioblastoma multiforme (GBM) puede mejorar el control tumoral al poner en cortocircuito la respuesta al daño del ADN inducido por radiación. Un impedimento importante para el tratamiento clínico es que los inhibidores actuales tienen una biodisponibilidad limitada del sistema nervioso central (SNC).
El objetivo de su artículo "El inhibidor de ATM (AZ32) biodisponible por vía oral y penetrante de la barrera hematoencefálica radiosensibiliza los gliomas intracraneales en ratones.”Karlin J, Allen J, Ahmad SF, Hughes G, Sheridan V, Odedra R, et. al. fue identificar inhibidores de ATM (ATMi) con una mejor penetración en el SNC.
Las pruebas de detección de drogas y el refinamiento de los compuestos de plomo identificaron AZ31 y AZ32. Luego se probaron los compuestos in vivo por su eficacia e impacto en el crecimiento tumoral y la función cerebral. Tanto AZ31 como AZ32 bloquearon la respuesta al daño del ADN y las células GBM radiosensibilizadas in vitro. AZ32, con penetración mejorada de la barrera hematoencefálica (BBB), fue altamente eficiente in vivo como radiosensibilizador en modelos de glioma de ratón ortotópico singénico y humano en comparación con AZ31. Además, las líneas celulares de glioma humano que expresan p53 mutante o que tienen mutaciones con puntos de control defectuosos fueron particularmente sensibles a la radiosensibilización de ATMi. La radioterapia guiada por imágenes se administró utilizando el Plataforma de Investigación sobre Radiación de Pequeños Animales (SARRP).
El mecanismo de este efecto de p53 implica una propensión a sufrir una catástrofe mitótica en relación con las células con p53 de tipo salvaje. In vivo, la apoptosis fue más de 6 veces mayor en el tumor en comparación con el cerebro sano después de la exposición a AZ32 y radiación de dosis baja.
Descubrieron que AZ32 es el primer ATMi con biodisponibilidad oral que se ha demostrado que radiosensibiliza el glioma y mejora la supervivencia en modelos de ratones ortotópicos. Estos hallazgos apoyan el desarrollo de un ATMi de grado clínico con penetración de BBB para el tratamiento de GBM. Es importante destacar que, debido a que muchos GBM tienen señalización p53 defectuosa, se espera que el uso de un ATMi concurrente con radioterapia estándar sea específico del cáncer, aumente la proporción terapéutica y mantenga el efecto terapéutico completo con dosis de radiación más bajas.
Este Xstrahl In Action fue una adaptación de un artículo que se encuentra en el sitio web de la Biblioteca Nacional de Medicina.
