Las bajas tasas de supervivencia de los pacientes con tumores que surgen o se diseminan al cerebro se atribuyen a la incapacidad de extirpar todo el tejido tumoral (si es operable), la falta de penetración de la barrera hematoencefálica (BBB) de quimioterapias / agentes dirigidos y un tumor intrínseco radio- / quimio-resistencia. La proteína ataxia-telangiectasia mutada (ATM) orquesta la respuesta al daño del ADN celular (DDR) a las roturas de doble cadena del ADN citotóxico inducidas por la radiación ionizante (IR). La ablación genética o inhibición farmacológica de ATM da como resultado hipersensibilidad de las células tumorales a la RI.
En su papel "El inhibidor de ATM clínico penetrante en el cerebro AZD1390 radiosensibiliza y mejora la supervivencia de modelos de tumores cerebrales preclínicos.”Durant ST, Zheng L, Wang Y, Chen K, Zhang L, et al reportan la farmacología primaria de grado clínico, exquisitamente potente (CI50 celular, 0.78 nM), altamente selectiva [> 10,000 veces sobre quinasas dentro de la misma familia de quinasas relacionadas con fosfatidilinositol 3-quinasas (PIKK)], inhibidor de ATM biodisponible por vía oral AZD1390 optimizado específicamente para la penetración de BBB confirmado en imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) de cerebro de mono cynomolgus de AZD11 marcado con 1390C en microdosis (Kp, uu, 0.33).
AZD1390 bloquea la actividad de la vía DDR dependiente de ATM y se combina con la radiación para inducir la acumulación de fase del ciclo celular G2, micronúcleos y apoptosis. AZD1390 radiosensibiliza líneas celulares de glioma y cáncer de pulmón, y las células de glioma mutante p53 generalmente están más radiosensibilizadas que las de tipo salvaje. En in vivo glioma singénico y derivado del paciente, así como modelos metastásicos pulmón-cerebro ortotópicos, AZD1390 dosificado en combinación con fracciones diarias de IR (radioterapia estereotáctica o de todo el cerebro) utilizando el Xstrahl SARRP indujeron significativamente regresiones tumorales y mayor supervivencia de los animales en comparación con el tratamiento con IR solo.
El artículo estableció una relación farmacocinética-farmacodinámica-eficacia al correlacionar las concentraciones cerebrales libres, la inhibición de fosfo-ATM / fosfo-Rad50 tumoral, la inducción de biomarcadores apoptóticos (caspasa-3 escindida), la regresión tumoral y la supervivencia. Sobre la base de los datos presentados aquí, AZD1390 se encuentra ahora en desarrollo clínico temprano para su uso como radiosensibilizador en neoplasias malignas del sistema nervioso central.
Este Xstrahl In Action fue una adaptación de un artículo que se encuentra en el sitio web de la Biblioteca Nacional de Medicina.
