PROPÓSITO:
Las respuestas inmunes a los antígenos que se originan en el sistema nervioso central (SNC) generalmente se atenúan, ya que el daño colateral puede tener consecuencias devastadoras. La importancia de este hallazgo para la eficacia de las inmunoterapias dirigidas a tumores se desconoce en gran medida.
DISEÑO EXPERIMENTAL:
Se utilizó el modelo de melanoma murino B16 para comparar respuestas citotóxicas contra tumores establecidos en el SNC y en la periferia. El análisis de citocinas de tejidos de ratones portadores de tumores cerebrales detectó una secreción elevada de TGFβ de la microglía y en el suero y el bloqueo de la señalización de TGFβ invirtió la tolerancia de las células T CD8 dirigidas por antígenos tumorales. Además, se evaluó la actividad inmunológica y la eficacia de un régimen de tratamiento que utiliza radioterapia focal y Listeria monocytogenes recombinante en este modelo.
RESULTADOS:
Los melanomas del SNC fueron más tolerogénicos que los tumores con progresión equivalente fuera del SNC, ya que las células T CD8 específicas de antígeno se eliminaron y mostraron una citotoxicidad alterada. Los ratones portadores de tumores tenían niveles séricos elevados de TGFβ; sin embargo, el bloqueo de la señalización de TGFβ con un inhibidor de molécula pequeña o un anticuerpo monoclonal no mejoró la supervivencia. Por el contrario, la vacunación con antígeno tumoral específico en combinación con radioterapia focal revirtió la tolerancia y mejoró la supervivencia. Este régimen de tratamiento se asoció con una mayor polifuncionalidad de las células T CD8, relaciones elevadas de células T efectoras y reguladoras de T y disminución de la secreción de TGFβ de la microglía.
CONCLUSIONES:
Estos datos sugieren que los tumores del SNC pueden alterar la inmunidad antitumoral sistémica y, en consecuencia, acelerar la progresión del cáncer a nivel local y fuera del SNC, mientras que la inmunidad antitumoral puede restablecerse combinando la vacunación con la radioterapia. Estos hallazgos generan hipótesis y merecen un estudio más a fondo en modelos de melanoma contemporáneos, así como en ensayos en humanos.
Ngwa W, Tsiamas P, Zygmanski P, Makrigiorgos GM, Berbeco RI.
