Autores: Petroni, Giulia Buqué, Aitziber Yamazaki, Takahiro Bloy, Norma Di Liberto, Maurizio Chen-iang, Selina Formenti, Silvia C. Galluzzi, Lorenzo
Finalidad: Datos preclínicos recientes sugieren que la inhibición de la quinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4 / 6) puede aprovecharse para sensibilizar al receptor de estrógeno positivo (ER+) cáncer de mama a radioterapia. Sin embargo, estos hallazgos se obtuvieron en ER humanos+ líneas celulares de cáncer de mama expuestas a dosis subclínicas de inhibidores de CDK4 / 6 con atención limitada al programa de tratamiento. Investigamos la actividad de la radioterapia combinada con el inhibidor prototípico de CDK4 / 6 palbociclib poniendo énfasis en el programa terapéutico.
Diseño experimental: Combinamos radioterapia y palbociclib en varias dosis y esquemas terapéuticos en modelos de RE en humanos y ratones.+ y ER negativo (ER-) cáncer de mama, incluido un modelo de ratón inmunocompetente que recapitula las características clave del cáncer de mama luminal B humano en mujeres. Evaluamos la proliferación, la muerte celular, el control del ciclo celular y la supervivencia clonogénica. in vitro, así como el crecimiento tumoral, la supervivencia general y la diseminación metastásica in vivo.
Resultados: La radioterapia y el palbociclib empleados como agentes independientes tuvieron efectos citostáticos parciales in vitro, que se correlaciona con un control tumoral subóptimo in vivo. Sin embargo, aunque palbociclib administrado antes de la radioterapia focal proporcionó beneficios mínimos en comparación con cualquiera de los tratamientos solos, la administración de radioterapia focal antes de palbociclib produjo efectos terapéuticos superiores, incluso en ausencia de p53. Tal superioridad manifestada in vitro con citostasis mejorada y pérdida de potencial clonogénico, así como in vivo con un mejor control tumoral local y sistémico.
conclusiones: Nuestros hallazgos preclínicos demuestran que la radioterapia administrada antes de los inhibidores de CDK4 / 6 media efectos antineoplásicos superiores en comparación con esquemas de tratamiento alternativos, lo que cuestiona el diseño de ensayos clínicos que administran inhibidores de CDK4 / 6 antes de la radioterapia en mujeres con RE+ cáncer de mama.
