La radioterapia focal para pacientes con cáncer tiene efectos perjudiciales sobre los huesos dentro del campo de radiación y los principales signos clínicos de daño óseo incluyen la pérdida de osteoblastos funcionales. Anteriormente informamos que la inyección diaria de hormona paratiroidea (PTH, 1-34) alivia la osteopenia inducida por radiación en un modelo de radioterapia preclínica al mejorar la supervivencia de los osteoblastos. Para dilucidar los mecanismos moleculares, irradiamos células osteoblásticas UMR 106-01 y cultivo de órganos calvariales y demostramos un efecto anti-apoptosis de PTH1-34 en estos cultivos. El ensayo del inhibidor indicó que la PTH ejerce su acción radioprotectora principalmente a través de la ruta de la proteína quinasa A / β-catenina. La tinción de focos de γ-H2AX y el ensayo cometa revelaron que la PTH promueve eficazmente la reparación de roturas de doble hebra de ADN (DSB) en osteoblastos irradiados mediante la activación de la vía de la β-catenina. Curiosamente, Wnt3a solo también bloqueó la muerte celular y aceleró la reparación del ADN en osteoprogenitores primarios, células osteoblásticas y osteocíticas después de la radiación a través de la señalización canónica. Investigaciones posteriores revelaron que tanto Wnt3a como PTH aumentan la cantidad de Ku70, una proteína central para iniciar el ensamblaje de la maquinaria de reparación de DSB, en los osteoblastos después de la radiación. Además, la regulación a la baja de Ku70 por ARNip derogó el efecto de supervivencia de la PTH y Wnt3a en los osteoblastos irradiados. En resumen, nuestros resultados identifican un papel novedoso de la PTH y la señalización canónica de Wnt en la regulación de la maquinaria de reparación de DSB y la apoptosis en osteoblastos y arrojan luz sobre el uso de PTH1-34 o agonista de Wnt como posible terapia para la osteoporosis inducida por radiación.
Chandra A, Lin T, Zhu J, Tong W, Huo Y, Jia H, Zhang Y, Liu XS, Cengel K, Xia B y Qin L7.
