Los inhibidores del proteasoma bloquean la reparación del ADN y radiosensibilizan el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

A pesar de la radioterapia (RT), la quimioterapia o la cirugía óptimas, la mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado fracasan en el tratamiento. Para identificar nuevos objetivos genéticos para mejorar el control tumoral, realizamos cribados de ARNi de genoma completo para identificar las caídas que aumentan de manera más reproducible la citotoxicidad del NSCLC. Estas pantallas identificaron varias subunidades de proteasoma entre los principales éxitos, incluido el impacto superior PSMA1, un componente del proteasoma 20 S del núcleo. La inhibición de la radiación y del proteasoma mostró efectos sinérgicos. La inhibición del proteasoma resultó en una disminución del 80-90% en la recombinación homóloga (HR), una disminución del 50% en la expresión de los genes BRCA1 y FANCD2 inducibles por NF-κB, y una reducción de los focos inducidos por radiación ionizante BRCA1, FANCD2 y RAD51. La caída de IκBα RNAi rescató la radiorresistencia del NSCLC. La irradiación de ratones con xenoinjertos de NCI-H460 después de la caída inducible del ARNhc de PSMA1 aumentó notablemente la supervivencia murina en comparación con cualquiera de los tratamientos solos. La inhibición del proteasoma es una estrategia prometedora para la radiosensibilización del NSCLC mediante la inhibición de la expresión mediada por NF-κB de los genes de reparación del ADN de Fanconi Anemia / HR.

Cron KR, Zhu K, Kushwaha DS, Hsieh G, Merzon D, Rameseder J, Chen CC, D'Andrea AD, Kozono D.

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