Aproximadamente la mitad de los tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST) tienen mutaciones de neurofibromina 1 (NF1). NF1 es un gen supresor de tumores esencial para la regulación negativa de la señalización RAS. La supervivencia de los pacientes con MPNST es escasa y buscamos identificar una terapia de combinación eficaz. Comenzando con los inhibidores de mTOR rapamicina y everolimus, analizamos la sinergia en 542 compuestos aprobados por la FDA utilizando células MPNST con una pérdida nativa de NF1 en ambos alelos. Además, analizamos el ciclo celular y la transducción de señales. Los efectos del crecimiento in vivo de la combinación de fármacos con radioterapia local (RT) se evaluaron en xenoinjertos MPNST. La combinación sinérgica de inhibidores de mTOR con bortezomib produjo una reducción en la proliferación de células MPNST. La combinación de inhibidores de mTOR y bortezomib también mejoró el efecto antiproliferativo de la radiación in vitro. In vivo, la combinación de inhibidor de mTOR (everolimus) y bortezomib con RT disminuyó el crecimiento y la proliferación tumoral y aumentó la apoptosis. La combinación de inhibidores de proteasoma y mTOR aprobados con radiación mostró una reducción significativa del crecimiento tumoral en un modelo animal y debe investigarse y optimizarse aún más para la terapia MPNST.
Yamashita AS, Baia GS, Ho JS, Velarde E, Wong J, Gallia GL, Belzberg AJ, Kimura ET y Riggins GJ.
