INTRODUCCIÓN:
El bloqueo combinado de los puntos de control inmunológico ha dado lugar a complicaciones autoinmunes poco frecuentes, como la miocarditis mortal. Las aprobaciones recientes de varios fármacos anti-muerte programada 1 (anti-PD-1) para el tratamiento del cáncer de pulmón impulsaron ensayos clínicos en curso que combinan directamente inhibidores de PD-1 con radioterapia torácica para el cáncer de pulmón localmente avanzado. La superposición de toxicidades de cualquiera de las modalidades tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad inducida por radiación (RICT), que está bien documentada entre pacientes con enfermedad de Hodgkin y cáncer de mama.
MÉTODOS:
Para investigar la cardiotoxicidad sin la toxicidad pulmonar agravada de la radioterapia torácica, desarrollamos una técnica para administrar irradiación cardíaca (CIR) en un modelo de ratón al mismo tiempo que el bloqueo de PD-1 para determinar la presencia de toxicidad cardíaca mediante el uso de pruebas fisiológicas y la mortalidad como puntos finales a lo largo de con análisis histológico.
RESULTADOS:
Observamos una mortalidad aguda del 30% dentro de las 2 semanas después de CIR más anticuerpo anti-PD-1 en comparación con 0% de CIR más inmunoglobulina G (p = 0.023). Las pruebas fisiológicas demostraron una fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (p <0.01) por ecocardiograma. Los análisis de tejidos revelaron un aumento de los infiltrados de células inmunitarias dentro del tejido cardíaco. El agotamiento de linfocitos CD8 positivos con anticuerpo anti-CD8 revirtió la mortalidad aguda, lo que sugiere que la toxicidad está mediada por células CD8 positivas. Para validar estos hallazgos utilizando un régimen de radioterapia fraccionada clínicamente relevante, repetimos el estudio administrando cinco fracciones diarias de 6 Gy. Se observaron cambios histológicos, disfunción cardíaca y mortalidad similares en ratones que recibieron radioterapia fraccionada con terapia anti-PD-1 concurrente.
CONCLUSIONES:
Este estudio proporciona una fuerte evidencia preclínica de que la cardiotoxicidad inducida por radiación está modulada por el eje PD-1 y que el bloqueo de PD-1 debe administrarse con una planificación cuidadosa de la radioterapia con un esfuerzo por reducir la dosis cardíaca.
Du S, Zhou L, Alexander GS, Park K, Yang L, Wang N, Zaorsky NG, Ma X, Wang Y, Dicker AP, Lu B.
