El glioma de alto grado (GAG), una neoplasia cerebral primaria mortal, manifiesta radiorresistencia mediada por mecanismos microambientales e intrínsecos de las células. Los altos niveles del factor de crecimiento transformante de citocinas-β (TGF-β) en HGG promueven la radiorresistencia al reforzar una respuesta efectiva al daño del ADN y respaldar la autorrenovación de las células madre del glioma. Nuestro análisis de los datos de HGG TCGA y la tinción inmunohistoquímica de Smad2 fosforilado, que es el principal transductor de la señalización canónica de TGF-β, indicó niveles variables de activación de la vía de TGF-β en los tumores de HGG. Estos datos sugieren que evaluar el beneficio putativo de inhibir el TGF-β durante la radioterapia requiere un cribado personalizado. Por lo tanto, utilizamos cultivos de explantes de siete muestras de HGG como una plataforma ex vivo rápida y específica del paciente para probar la hipótesis de que LY364947, un inhibidor de molécula pequeña del receptor de TGF-β tipo I, actúa como radiosensibilizador en HGG. La detección por inmunofluorescencia y el análisis de imágenes de los focos de γ-H2AX, un marcador de reconocimiento celular del daño del ADN inducido por la radiación, y Sox2, un marcador de células madre que aumenta después de la radiación, indicaron que LY364947 bloqueaba estas respuestas de radiación en cinco de siete muestras. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que la señalización de TGF-β aumenta la radiorresistencia en la mayoría de los HGG, pero no en todos. Proponemos que el cultivo a corto plazo de explantes de HGG proporciona una plataforma flexible y rápida para la detección de la eficacia dependiente del contexto de los agentes radiosensibilizantes de manera específica para el paciente. Este enfoque rentable y de tiempo podría usarse para personalizar los planes de tratamiento en pacientes con HGG.
N. Sumru Bayin, Lin Ma, Cheddhi Thomas, Rabaa Baitalmal, Akhila Sure, Kush Fansiwala, Mark Bustoros, John G. Golfinos, Donato Pacione, Matija Snuderl y David Zagzag
