La inhibición de la ataxia-telangiectasia mutada (ATM) durante la radioterapia del glioblastoma multiforme (GBM) puede mejorar el control del tumor al poner en cortocircuito la respuesta al daño del ADN inducido por la radiación. Un impedimento importante para la implementación clínica es que los inhibidores actuales tienen una biodisponibilidad limitada del SNC, por lo que el objetivo era identificar los inhibidores de ATM (ATMi) con una mejor penetración en el SNC. Las pruebas de detección de drogas y el refinamiento de los compuestos de plomo identificaron AZ31 y AZ32. Luego, los compuestos se probaron in vivo para determinar su eficacia e impacto sobre el tumor y el cerebro sano. Tanto AZ31 como AZ32 bloquearon la respuesta al daño del ADN (DDR) y las células GBM radiosensibilizadas in vitro. AZ32, con penetración mejorada de la barrera hematoencefálica (BBB), fue altamente eficaz in vivo como radiosensibilizador en el modelo de glioma de ratón ortotópico singeneico y humano en comparación con AZ31. Además, las líneas celulares de glioma humano que expresan p53 mutante o que tienen mutaciones defectuosas en el punto de control fueron particularmente sensibles a la radiosensibilización ATMi. El mecanismo de este efecto de p53 implica una propensión a sufrir una catástrofe mitótica en relación con las células con p53 de tipo salvaje. In vivo, la apoptosis fue> 6 veces mayor en el tumor en comparación con el cerebro sano después de la exposición a AZ32 y dosis bajas de radiación. AZ32 es el primer ATMi con biodisponibilidad oral que se ha demostrado que radiosensibiliza el glioma y mejora la supervivencia en modelos de ratón ortotópicos. Estos hallazgos apoyan el desarrollo de un ATMi de grado clínico con penetración de BBB para el tratamiento de GBM. Es importante destacar que, dado que muchos GBM tienen señalización de p53 defectuosa, se espera que el uso de un ATMi junto con la radioterapia estándar sea específico del cáncer, aumente la proporción terapéutica y mantenga el efecto terapéutico completo con dosis de radiación más bajas.
Karlin J, Allen J, Ahmad SF, Hughes G, Sheridan V, Odedra R, Farrington P, Cadogan EB, Riches LC, Garcia-Trinidad A, Thomason AG, Patel B, Vincent J, Lau A, Pike KG, Hunt TA, Sule A, Valerie NCK, Biddlestone-Thorpe L, Kahn J, Beckta JM, Mukhopadhyay N, Barlaam B, Degorce SL, Kettle J, Colclough N, Wilson J, Smith A, Barrett IP, Zheng L, Zhang T, Wang Y, Chen K, Pase M, Durant ST, Valerie K.
