FINALIDAD / OBJETIVO:
La radioterapia (RT) induce una respuesta inmunogénica antitumoral, pero también algunas barreras inmunosupresoras. No está claro cómo los diferentes protocolos de fraccionamiento pueden modular el microambiente inmunológico. Se están realizando estudios clínicos para evaluar los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) en asociación con la RT. Sin embargo, solo unos pocos ensayos tienen como objetivo optimizar el fraccionamiento de RT para mejorar la eficacia de estas asociaciones. Aquí buscamos caracterizar el efecto de diferentes protocolos de fraccionamiento sobre la respuesta inmune con el fin de asociarlos con ICI.
MATERIALES / MÉTODOS:
Los ratones que portaban tumores de colon CT26 subcutáneos se irradiaron usando un dispositivo SARRP de acuerdo con diferentes esquemas de radiación con una misma dosis biológicamente eficaz. Se controló el crecimiento tumoral de los ratones. La respuesta inmune a la radiación (células linfoides, mieloides, citocinas linfoides y objetivos de puntos de control inmunitarios) se controló mediante citometría de flujo en diferentes momentos después del tratamiento y mediante análisis de secuenciación de ARN (RNAseq). Se realizaron los mismos protocolos de radiación con y sin inhibidores de los puntos de control inmunitarios modulados por RT.
RESULTADOS:
En ausencia de ICI, demostramos que 18x2Gy y 3x8Gy indujeron el mayor retraso en el crecimiento tumoral en comparación con 1 × 16.4Gy. Mientras que 3x8Gy y 1x16.4Gy indujeron una respuesta linfoide (células T CD8 +, células T reguladoras), 18x2Gy indujeron una respuesta mieloide (células supresoras derivadas de mieloides, macrófagos asociados a tumores 2). La secreción de granzima B por las células T CD8 + se incrementó en mayor medida con 3x8Gy. La expresión de PD-L1 por las células tumorales aumentó moderadamente por RT, pero de forma más duradera con 18x2Gy. La expresión de inmunorreceptores de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT) por células T CD8 + aumentó con 3x8Gy, pero disminuyó con 18x2Gy. Estos resultados también se observaron con RNAseq. La RT fue dramáticamente más efectiva con 3x8Gy en comparación con todos los otros esquemas de tratamiento cuando se asocia con anti-TIGIT y anti-PD-L1 (9/10 ratones en respuesta completa). La asociación de anti-PD-L1 y RT también fue eficaz en el grupo 18x2Gy (8/12 ratones en respuesta completa).
CONCLUSIÓN:
Cada esquema de fraccionamiento indujo diferentes respuestas linfoides y mieloides, así como diversas modulaciones de la expresión de PD-L1 y TIGIT. Además, 3x8Gy fue el protocolo más eficaz cuando se asoció con anti-PD-L1 y anti-TIGIT. Este es el primer estudio que combina RT y anti-TIGIT con resultados prometedores; se justifican más estudios.
Grapin M, Richard C, Limagne E, Boidot R, Morgand V, Bertaut A, Derangere V, Laurent PA, Thibaudin M, Fumet JD, Crehange G, Ghiringhelli F, Mirjolet C.
