La reparación eficiente y sin errores del ADN es fundamental para salvaguardar la integridad del genoma, pero también está relacionada con la radiorresistencia y la quimiorresistencia de los tumores malignos. miR-34a, un potente supresor de tumores, influye en un gran conjunto de genes regulados por p53 y contribuye a la apoptosis mediada por p53. Sin embargo, los efectos de miR-34a en los procesos de daño y reparación del ADN no se conocen por completo. Exploramos líneas celulares de GBM mutantes R34H p53 y miR-273a inducibles por tet que expresan p53 humano y descubrimos que miR-34a influye en el amplio espectro de la respuesta al daño del ADN mediada por 53BP1. Aumenta tanto el daño post-irradiación como el daño al ADN endógeno, anula la detención de G 2/M inducida por la radiación y aumenta drásticamente el número de células irradiadas que experimentan una catástrofe mitótica. Además, miR-34a regula a la baja 53BP1 e inhibe su reclutamiento a los sitios de roturas de doble cadena de ADN. Concluimos que, si bien miR-34a contrarresta la reparación del ADN, también contribuye a la eliminación independiente de p53 de las células en dificultades, lo que previene el aumento de la inestabilidad genómica en las poblaciones de células tumorales. Estas propiedades de miR-34a pueden explotarse potencialmente para terapias de tumores malignos que afectan el daño del ADN.
Kofman AV, Kim J, Park SY, Dupart E, Letson C, Bao Y, Ding K, Chen Q, Schiff D, Larner J, Abounader R.
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