La resistencia a la radioterapia debido a una muerte insuficiente de las células cancerosas es una causa importante de fracaso del tratamiento en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). El inhibidor de caspasa-8 endógeno FLIP es un regulador crítico de la muerte celular que con frecuencia se sobreexpresa en el NSCLC y es un inhibidor establecido de la muerte celular apoptótica inducida a través de la vía del receptor de muerte extrínseca. Se ha considerado que la apoptosis inducida por radiación ionizante (IR) está mediada predominantemente por la vía apoptótica intrínseca; sin embargo, encontramos que la apoptosis inducida por IR se atenuó significativamente en las células de NSCLC cuando se agotó la caspasa-8 mediante la interferencia de ARN (ARNi), lo que sugiere la participación de la vía de la apoptosis extrínseca. Además, la sobreexpresión de FLIP de tipo salvaje, pero no una forma mutante que no puede unirse a la proteína adaptadora del receptor de muerte crítica FADD, también atenuó la apoptosis inducida por IR, lo que confirma la importancia de la vía apoptótica extrínseca como determinante de la respuesta a la IR en el NSCLC. Es importante destacar que cuando los niveles de proteína FLIP fueron regulados a la baja por RNAi, la muerte celular inducida por IR aumentó significativamente. Posteriormente se descubrió que los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) clínicamente relevantes vorinostat y entinostat sensibilizan un subconjunto de líneas celulares de NSCLC a IR de una manera que depende de su capacidad para suprimir la expresión de FLIP y promover la activación de caspasa-8. Entinostat también mejoró la actividad antitumoral de la IR in vivo. Por lo tanto, la regulación a la baja de FLIP inducida por inhibidores de HDAC es una estrategia clínica potencial para radiosensibilizar el NSCLC y, por lo tanto, mejorar la respuesta a la radioterapia. En general, este estudio proporciona la primera evidencia de que la inhibición farmacológica de FLIP puede mejorar la respuesta de NCSLC a IR.
McLaughlin KA, Nemeth Z, Bradley CA, Humphreys L, Stasik I, Fenning C, Majkut J, Higgins C, Crawford N, Holohan C, Johnston PG, Harrison T, Hanna GG, Butterworth KT, Prize KM, Longley DB.
